Carlo Morhard
Kundenrückgewinnung
Sieben Prinzipien zum Erfolg
ISBN: 978-3-8428-1526-1
Herstellung: Diplomica® Verlag GmbH, Hamburg, 2011
Zugl. Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften (ZHAW), Winterthur, Schweiz,
MA-Thesis / Master, 2010
Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte,
insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von
Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der
Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen,
bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung
dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen
der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik
Deutschland in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich
vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des
Urheberrechtes.
Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in
diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme,
dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei
zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften.
Die Informationen in diesem Werk wurden mit Sorgfalt erarbeitet. Dennoch können
Fehler nicht vollständig ausgeschlossen werden und der Verlag, die Autoren oder
Übersetzer übernehmen keine juristische Verantwortung oder irgendeine Haftung für evtl.
verbliebene fehlerhafte Angaben und deren Folgen.
© Diplomica Verlag GmbH
http://www.diplomica.de, Hamburg 2011
II
Inhalt
1
Einleitung ... - 1 -
1.1
Thema der Arbeit ... - 1 -
1.2
Aufbau der Arbeit ... - 2 -
2
Grundlagen ... - 3 -
2.1
Ultraschallkontrastmittel ... - 3 -
2.2
Magnetresonanztomographie ... - 10 -
3
Versuche ... - 21 -
3.1
Herstellung von Microbubbles ... - 21 -
3.2
Darstellung von Microbubbles im MRT ... - 23 -
3.3
Darstellung von Microbubbles in Schweinenieren ... - 29 -
3.4
Darstellung von Gefäßen mittels Microbubbles ... - 32 -
3.5
Zerstören von Microbubbles in Schweinenieren mittels Ultraschall ... - 36 -
4
Zusammenfassende Ergebnisse und Ausblick ... - 42 -
4.1
Zusammenfassende Ergebnisse... - 42 -
4.2
Ausblick ... - 44 -
5
Literaturverzeichnis ... - 45 -
- 1 -
1 Einleitung
1.1 Thema der Arbeit
In den letzen Jahren haben sich mit Gas gefüllte Microsphären (künstliche
Gasbläschen) als Kontrastmittel in der medizinischen Ultraschalldiagnostik bewährt.
Eine neue Idee ist es, diese Gasbläschen auch für therapeutische Zwecke zu nutzen.
Ziel dieser Therapie ist es, die Gasbläschen mit Medikamenten angelagert über die
Blutbahn gezielt zu einem gewünschten Wirkungsort, z.B. einem Tumor oder
Herzinfarktareal, zu transportieren. Dort angelangt werden die Bläschen mit Hilfe
von Ultraschall zerstört, und das enthaltene Medikament wird freigesetzt. So ist
gewährleistet, dass das Präparat seine gewünschte Wirkung erst am vorher
bestimmten Ort freisetzt und so einen lokalen Krankheitsherd bekämpfen kann. Dies
ist ein entscheidender Vorteil, da anders als bei Therapien, wie z.B. der
Chemotherapie, wo das Präparat durch die Blutzirkulation im gesamten Körper seine
Wirkung entfaltet, unerwünschte Nebenwirkungen zum Teil vermieden werden
können. Bis heute gibt es allerdings noch keine Möglichkeit visuell nachzuweisen,
dass diese Medikamente tatsächlich am gewünschten Ort freigesetzt werden, was
allerdings für eine erfolgreiche Therapiekontrolle unumgänglich ist.
Das Ziel ist es einmal, die Gasbläschen mit Markern zu versehen, um sie in einem
Magnetresonanztomographen sichtbar zu machen. Da die
Magnetresonanztomographie heutzutage eines der besten medizinischen
bildgebenden Verfahren zum Nachweis von Tumoren oder Infarktnarben ist, ist dies
von großer Bedeutung.
Ziel dieser Arbeit ist es, mit Hilfe von vorherigen Abschlussarbeiten selbst
hergestellte ,,Microbubbles" zunächst ohne Marker am Magnetresonanztomographen
(MRT) zu untersuchen und sichtbar zu machen. Außerdem soll kontrolliert werden,
ob die Microbubbles in Tierorganen im MRT sichtbar gemacht werden können und
sich von zerstörten Bubbles unterscheiden lassen.
- 2 -
1.2 Aufbau der Arbeit
Zunächst sollen in dieser Arbeit die Grundlagen über Ultraschallkontrastmittel,
insbesondere Microbubbles, sowie Grundlagen zur Funktion des MRT beschrieben
und erklärt werden.
Der nächste Teil beschäftigt sich mit der Herstellung von Microbubbles und
verschiedenen Versuchen zur Darstellung von Microbubbles am MRT.
Der letzte Teil der Arbeit liefert eine Zusammenfassung der einzelnen
Versuchsergebnisse und gibt einen Ausblick auf zukünftige Versuche und weitere
Abschlussarbeiten.
- 3 -
2 Grundlagen
2.1 Ultraschallkontrastmittel
2.1.1
Einleitung
In Bereichen wie Röntgen-und Kernspinuntersuchungen sind Kontrastmittel seit
längerem schon ein fester Bestandteil der Routinediagnostik. Mit ihnen wird die
Spezifizität und Sensitivität einer Untersuchung erhöht oder wie z.B. bei der
Angiographie erst ermöglicht. In der Ultraschalldiagnostik ist die Kontrastmittelgabe
derzeit noch eher als Ausnahme aufzufassen. Im Allgemeinen gilt der Ultraschall als
einfache, sanfte (nicht-invasive), kostengünstige und schnelle Methode, und der
Einsatz von Kontrastmittel steht diesem Grundsatz auf dem ersten Blick entgegen.
Dies könnte einer der Gründe dafür sein. Andererseits haben die technischen
Entwicklungen im Gerätebereich der Medizintechnik in den letzten Jahren
Einsatzmöglichkeiten für kontrastverstärkte Sonografie geschaffen, so dass sich der
Stellenwert der kontrastmittelspezifischen Ultraschallgerätetechnik grundlegend
verändert. (1)
Im Folgenden sollen die Entwicklung, der Aufbau und die Funktionen von
Ultraschallkontrastmitteln beschrieben werden.
2.1.2
Entwicklung
Bereits vor über 30 Jahren wurde das Prinzip der Ultraschallkontrastmittel von
Gramiak und Schah genutzt, als sie bei der Injektion von Indocyaningrün im
Ultraschall starke Echosignale im Blut festgestellt haben. Diese Signale entstanden
durch kleine Luftbläschen, welche bei der schnellen Bolusinjektion mit verabreicht
wurden. Seitdem wird versucht, mittels gezielter Punktion solcher Luftbläschen oder
Gasbläschen echogene Lösungen zu erzeugen, um das echoarme Blut im Ultraschall
sichtbar zu machen. Solche selbst zubereiteten Ultraschallkontrastmittel wurden z.B.
durch Schütteln von physiologischer Kochsalzlösung bzw. von viskosen
Infusionslösungen hergestellt. Aufgrund mangelnder Stabilität waren diese nicht
lungengängig und wurden deshalb hauptsächlich zur Shunt-Diagnostik oder zur
Darstellung von myokardialen Perfusionen nach intrakoronarer Gabe verwendet. (1)
- 4 -
Generation
Zusammensetzung
Eigenschaften
0 Freie
Gasbläschen Nicht
lungengängig
1
Luftbläschen mit
Hülle
Zumeist lungengängig
2
Inerte Gasbläschen
mit Hülle
Verbesserte Stabilität
3
Gasbläschen mit
Spezialhülle
Kontrollierte akustische
Eigenschaften
Tabelle 2.1-1 Prinzipielle Einteilung der USKM in Generationen entsprechend der Substanzklassen
Aus (21)
Im Jahre 1989 kamen schließlich die ersten kommerziellen Ultraschallkontrastmittel
auf den Markt (AlbunexTM). Seit ca. 1995 sind Kontrastmittel auf dem Markt, die
eine Hülle besitzen, welche stabil genug ist und deren Durchmesser genügend klein
ist, um eine Lungen- und Kapillargängigkeit zu ermöglichen. (2)
Alle derzeit verfügbaren Ultraschallkontrastmittel bestehen aus einer Hülle (Shell)
und einem darin eingeschlossenen bzw. daran absorbierten Gas. Es existieren
Präparate mit harter Schale (z.B. Galaktose-Mikropartikel) und mit flexibler
Hüllmembran (z.B. Phospholipidhülle). Beim Gas unterscheidet man Luft von
schwer wasserlöslichen Gasen. (1)
Es werden im Allgemeinen vier Substanzklassen unterschieden, die entsprechend der
zeitlichen Abfolge ihrer Entwicklung in die Generationen 0 3 eingeteilt werden.
(s. Tab. 2.1-1) (3)
2.1.3
Klassifizierung von Ultraschallkontrastmitteln
Außerdem werden Ultraschallkontrastmittel in fünf weitere Klassen unterteilt. Man
unterscheidet die Blood-Pool-Kontrastmittel, Gewebs-spezifische Kontrastmittel,
Drug-delivery Systeme, intrakavitäre Kontrastmittel und orale
Ultraschallkontrastmittel. Im Folgenden werden diese Klassen beschrieben.
Blood-Pool-Kontrastmittel
Zu den Blood-Pool-Kontrastmittel oder ,,Blood-Pool-Agents" zählen heute die
meistens erhältlichen oder in Entwicklung befindlichen Präparate. Sie ermöglichen
nach intravenöser Gabe (minimal invasiv) eine Kontrastierung des gesamten
Blutflusssystems. Idealerweise werden diese Kontrastmittel frei mit dem Blutstrom
- 5 -
transportiert, ohne das Gefäßbett zu verlassen oder sich in bestimmten Geweben
anzureichern. Allerdings gibt es auch einige Kontrastmittel, die sich nicht frei mit
dem Blutstrom bewegen, sondern eine gewisse gewebsspezifische Affinität besitzen.
Das heißt, dass sie sich am Ende der vaskulären Phase in bestimmten Geweben
anreichern. Dieser Effekt ist z.B. für die Präparate Levovist® und Sonazoid®
beschrieben und kann diagnostisch genutzt werden. (1)
Gewebs-spezifische Kontrastmittel
Bei den Gewebs-spezifischen Kontrastmitteln handelt es sich um Kontrastmittel, die
eine hohe Affinität zu bestimmten Geweben oder molekularen Strukturen besitzen
und sich daher selektiv in diesen Geweben anreichern. Im Grunde genommen
gehören die oben beschrieben Produkte Blood-Pool-Kontrastmittel Levovist® und
Sonazoid® ebenfalls zu den Gewebs-spezifischen Kontrastmitteln. Im engeren Sinne
versteht man darunter aber Kontrastmittel, welche in ihrer Hülle Strukturen mit
hoher molekularer Affinität (z.B.Antikörperfragmente) besitzen. Bis heute sind
solche Kontrastmittel allerdings noch nicht für den Einsatz am Menschen verfügbar.
Ziel ist es, mit diesen Kontrastmitteln intravasale Thromben, Plaques oder
Entzündungen zu entdecken. (1)
Drug-delivery Systeme
Bei den Drug-delivery Systemen handelt es sich um das Funktionsprinzip, wie es
schon zu Beginn in der Einleitung dieser Arbeit beschrieben wurde. Anstelle von
Luft oder Gas können in dem Kontrastmittel auch Arzneimittel angelagert werden,
welche dann im Körper transportiert werden können. Die Freisetzung des
Arzneimittels erfolgt dann lokal, entweder durch unspezifische Zerstörung der Hülle
nach spezifischer Bindung im Zielgewebe (gewebsspezifische Hüllen) oder durch
Zerstörung der Hülle durch die Einwirkung von Ultraschall. Neben Arzneimitteln
wird zurzeit auch der Transport von DNA- bzw. RNA- Fragmenten erprobt. (1)
Intrakavitäre Kontrastmittel
Anders als die Blood-Pool-Kontrastmittel werden diese Kontrastmittel nicht
intravenös, sondern per Katheter oder Nadel in eine Körperhöhle verabreicht.
Ansonsten unterscheiden sie sich nicht von den Blood-Pool-Kontrastmitteln. (1)
- 6 -
Abbildung 2.1-1:
links: Elektronen-Mikroskopie Microbubbles
rechts: Vergleich Microbubbles und rote Blutkörpechen in optisch-mikroskopischer
Aufnahme. Aus (8)
Orale Ultraschallkontrastmittel
Bei den oralen Ultraschallkontrastmitteln handelt es sich sozusagen um negative
Kontrastmittel, da keine Echogenität erzeugt wird, sondern im Magen-Darmtrakt die
störende, durch Lufteinlagerung bedingte Echogenität beseitigt wird. Zurzeit gibt es
nur ein in den USA zugelassenes Produkt (SonoRx®), welches flüssig eingenommen
wird. Es enthält Zellulosefasern, welche die störende Luft adsorbieren und so eine
überlagerungsfreie Untersuchung der hinter dem Magen-Darmtrakt gelegenen
Organe erlaubt. (1)
2.1.4
Aufbau und Funktion von Ultraschallkontrastmitteln
Wie schon erwähnt bestehen die heute modernen Ultraschallkontrastmittel aus
Gasbläschen, die mit einer Hülle versehen sind und eine Größe von wenigen µm
aufweisen. Die Partikel sind nicht größer als 7 µm, da sie das Kapillarbett der
Lungenstrombahn passieren müssen, um ihre Wirkung im Kreislauf nutzen zu
können. In der Regel besitzen die Ultraschallkontrastmittel-Partikel einen
Durchmesser von etwa 3 µm (range 1 7 µm). (4)
Die Hülle der Bubbles besteht aus Lipiden, Liposomen, Galaktosematrix, Surfactant,
Albumin, Palmitinsäure (Hexadecansäure) oder einem Polymer. Sie ist in etwa
20 -200 nm dick. In der ersten Generation wurde als enthaltenes Gas Luft verwendet.
Bei neueren Präparaten der 2. Generation werden zudem noch schwer wasserlösliche
- 7 -
Gase verwendet, um die Diffusion aus der Hülle zu erschweren. Somit wird eine
längere Kontrastdauer realisiert. Hier kommen hauptsächlich Schwefelhexalfluorid,
Perfluorocarbon, Perfluorohexan oder Dodecafluoropentan zur Anwendung (1) (5)
(6).
Die Entstehung eines Ultraschallbildes hängt im Wesentlichen vom Maß der
Reflexion an Grenzflächen ab, welches vom Impedanzunterschied beider zueinander
grenzenden Materialien abhängig ist. Ein hoher Impedanzunterschied tritt zum
Beispiel zwischen Flüssigkeiten wie Wasser oder Blut und Luft oder Gasen ab. Je
höher der Impedanzunterschied, desto intensiver ist das reflektierte Echo. Bei Blut
und Luft ist der Impedanzunterschied so groß, dass bereits kleine Mengen
ausreichen, um ein deutliche Signalreflexion zu erzielen. (6)
Das Wirkprinzip der Ultraschallkontrastmittel geht auf die speziellen physikalischen
und akustischen Eigenschaften der Microbubbles zurück und wird durch die
Schaffung vieler kleiner Grenzflächen durch die Microbubbles mit hoher Echogenität
verstärkt. Wenn die einfallenden Schallwellen auf die Oberfläche der Bubbles
treffen, werden sie dort reflektiert. Dieses Echo besitzt dann die gleiche Wellenlänge
wie die vorher eingetretene Schallwelle. Dieses Rückstreuverhalten wird auch als
lineares Verhalten der Microbubbles bezeichnet. Bei einem zunehmenden
Schalldruck tritt allerdings ein nicht-lineares Verhalten der Bubbles in den
Vordergrund. Zunächst fangen die Bubbles dann an zu oszillieren, wobei sie eine
harmonische Schwingung aussenden. Bei noch weiterer Zunahme des Schalldrucks
werden die Bubbles schließlich instabil, spalten sich auf und werden letztlich
zerstört. Dabei senden sie kurz ein hochenergetisches Signal aus (SAE = Stimulierte
Akustische Emission) (Abb.2.1-2). Während der Oszillation der Microbubbles zeigen
sie eine nicht-lineare Antwort. Grund hierfür ist, dass die Kompression der Bubbles
gegen den Druck des eingeschlossenen Gases geringer ausfällt als die Expansion.
Daraus folgt eine asymmetrische Schwankung des Durchmessers der Bubbles,
welcher so nicht mehr linear mit dem Schalldruck zusammenhängt. (7) (1)
Dieses Verhalten kann prinzipiell in allen Ultraschallkontrastmitteln gezeigt werden.
Die Höhe der Schallenergie, bei welcher die harmonische Antwort bzw. die
Zerstörung auftritt, ist von Kontrastmittel zu Kontrastmittel unterschiedlich (1)
- 8 -
Abbildung 2.1-2: Das Verhalten der Microbubbles im Schallfeld in Abhängigkeit von der Sendeleistung
bzw. vom Schalldruck Aus (5)
.Für die Stabilität sowie für die Rückstreuung der einzelnen Microbubbles spielt
jedoch die Dicke der Hülle eine wesentliche Rolle. Bei einer dickeren Hülle wird
eine hohe Stabilität der Bubbles erreicht, allerdings ist die Rückstreuung gering. Eine
dünnere Hülle hat eine größere Rückstreuung mit einer kürzeren Stabilität des
Kontrastmittels. (8)
Abbildung 2.1-3: Vergleich von shell und lumen eines Microbubbles Aus (8)
- 9 -
2.1.5
Zugelassene Ultraschallkontrastmittel
In der folgenden Tabelle ist eine Übersicht über die heute zugelassenen
Ultraschallkontrastmittel dargestellt.
Name
Vertrieb
Hülle
Gas
Status
Echovist
Bayer Schering
Galaktosematrix
Luft
Albunex
Molecular
Biosystems
Albumin
Luft
Herstellung
gestoppt
Levovist
Bayer Schering
Galaktosematrix
Luft
Imagent
Alliance/Bristol
Myers Squibb
Lipid: DMPC
Osmotische
Stabilisierung
Perfluorohexan
Stickstoff
Optison
Molecular
Biosystems/GE
HealthCare
Albumin N-
acetyltryptophan,
Caprylic acid
Perfluoropropan
SonoVue
Bracco
Phospholipide
Schwefelhexalfluorid
Definity/
Brsitol Myers
Squibb
Lipide: DPPA,
DPPC,
MPEG5000
DPPE
Octafluoropropan
Luminity
Sonazoid
Daiichi, GE
HealthCare
Phospholipide
Surfactant
Perfluorobutan
In Japan
zugelassen
Tabelle 2.1-2: Übersicht über zugelassene Ultraschallkontrastmittel, Quelle: (9)
Ende der Leseprobe aus 50 Seiten
- nach oben
Details
- Arbeit zitieren
- , 2009, Darstellung von Ultraschall-Kontrastmitteln mittels Medizinischer Bildgebender Verfahren, Hamburg, Bedey Media GmbH, https://www.diplom.de/document/228508
Ähnliche Arbeiten
Deutschlands größter Sharing Community
Jetzt Zusammenfassungen, Skripte und Klausuren kostenlos downloaden!
Uniturm.de
Ihre Vorteile als Autor
Geld verdienen Für jedes verkaufte Exemplar erhalten Sie Autorenhonorar - bis zu 40%.Kostenlose Buchveröffentlichung
Als eBook-Studie im Original und / oder auf Wunsch zusätzlich als hochwertiges Fachbuch in unserem renommierten Buchverlag.
Renommee als Fachbuchautor
Präsentieren Sie sich als Fachfrau oder Fachmann in Ihrem Fachgebiet und machen Sie sich bekannt.
Persönliche Betreuung
Unser Lektorat wird Sie persönlich betreuen und ist auch telefonisch unter 040-655992-14 erreichbar.
Weltweit im Buchhandel
Ihr Buch ist weltweit im Buchhandel und Online-Buchhandel wie z.B. amazon erhältlich.
Jetzt Autor werden!
Kommentare