Diagnostische Wertigkeit und klinische Relevanz bildgebender Verfahren in der Detektion und Diagnostik von fokalen Milzläsionen

Fröhler, Thomas

Leseprobe

Thomas Fröhler

Diagnostische Wertigkeit und klinische Relevanz bildgebender Verfahren in der

Detektion und Diagnostik von fokalen Milzläsionen

Ein retrospektiver Vergleich mit der Histologie (1996 - 2003)

ISBN: 978-3-8366-4220-0

Herstellung: Diplomica® Verlag GmbH, Hamburg, 2010

Zugl. Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland, Dissertation / Doktorarbeit,

2008

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http://www.diplomica.de, Hamburg 2010

Danksagung

Ich danke allen, die dazu beigetragen haben, dass diese Arbeit ihre jetzige Form

erhalten konnte. Dies gilt insbesondere für meinen Doktorvater, Herrn PD Dr. med.

Schlottmann, der mir dieses Thema zur Verfügung gestellt hat und mir immer mit Rat

und Tat zur Seite gestanden ist. Herrn PD Dr. med. Woenckhaus danke ich für die

freundliche Überlassung der histologischen Gutachten. Herrn PD Dr. med.

Marienhagen möchte ich für seine Unterstützung in allen statistischen Fragen

danken. Nicht zu vergessen seien die Angestellten des Zentralarchivs der

Universitätsklinik Regensburg, die mir immer wieder den rechten Weg durch das

Dickicht des Datendschungels gewiesen haben. Der größte Dank aber gebührt

meiner Ehefrau und meinen Eltern, deren Geduld und Ausdauer zuweilen bis an die

Grenzen der Erträglichkeit strapaziert wurden.

I n h a l t

Seite

1 Einleitung

Einleitung

1.1

1.1 Grundlagen der

Grundlagen der

Grundlagen der Diagnostik von Milz

Diagnostik von Milz

Diagnostik von Milzläsionen

läsionen

1.2

Anatomisch

Anatomisch----topographische und physiologische

topographische und physiologische

Grundlagen

Grundlagen zur

zur

zur Milz

Milz

1.2.1 Embryo- und Fetogenese

1.2.2 Makroskopische und mikroskopische Anatomie und

Topographie

1.2.3 Physiologie und Pathophysiologie

1.3

Die Milz im Fokus

Die Milz im Fokus von l

von l

von lokale

okale

okalen

n und systemische

und systemische

und systemischen

Erkrankungsprozesse

Erkrankungsprozessen

n ---- Klinische Grundlagen

Klinische Grundlagen

1.3.1 Primäre und sekundäre Milzläsionen

1.3.2 Hämatome und Infarkte der Milz

1.3.3 Idiopathische thrombozytopenische Purpura

(M.

Werlhof

) und das Syndrom der extramedullären

lienalen Hämatopoese

1.3.4 Splenomegalie

1.4

Milzexstirpation und klinische Folgen des

Milzexstirpation und klinische Folgen des M

Milzverlustes

ilzverlustes

1.5

Überblick über die p

Überblick über die physikalisch

hysikalisch

hysikalisch----tech

tech

technische

nische

nischen

Grundlagen der

Grundlagen der untersuchten Bildgebungsverfahren

untersuchten Bildgebungsverfahren

1.5.1 Sonographie

1.5.2 Computertomographie

1.5.3 Magnetresonanztomographie

1.5.4 Nuklearmedizinische Bildgebungsverfahren

Ziele und Fragestellung

Ziele und Fragestellungen

3 Material, Methodik und Patientenkollektiv

Material, Methodik und Patientenkollektiv

3.1

3.1 Allgemeines zum

Allgemeines zum

Allgemeines zum Studiendesign

Studiendesign

3.2

Materialgewinnung, Aufarbeitung

Materialgewinnung, Aufarbeitung sowie

sowie

sowie makroskopische

makroskopische

und mikroskopische

und mikroskopische Begutachtung

Begutachtung

Begutachtung des

des

des Milzparenchyms

Milzparenchyms

3.3

Akquisition

Akquisition von Bi

von Bi

von Bildgebungsbe

ldgebungsbe

ldgebungsbefunde

funde

funden

n und

und

Untersuchungstechniken der

Untersuchungstechniken der Bild

Bild

Bilderstellung

erstellung

3.3.1 Datenquellen

3.3.2 Einschlusskriterien

3.3.3 Rahmenbedingungen und technische Durchführung

der Bildakquisition

3.4

Statistische Testverfahren, Validitätsparameter der

untersuchten

untersuchten Bildgebungsv

Bildgebungsv

Bildgebungsverfahren

erfahren

3.5

Potentielle Verzerrfaktoren

Potentielle Verzerrfaktoren der Studie

der Studie

der Studie (Bias)

(Bias)

3.6

Patientenkollektiv

3.6.1 Demographische Daten

3.6.2 Prüfung auf Normalverteilung

4 Ergebnisse

Ergebnisse

4.1

Ergebnisse aus histologischen Gutachten

4.1.1 Überblick

4.1.2

Histologische Kategorien, Klassen und Subklassen

4.2

Ergebn

Ergebnisse aus Bildgebungsverfahren

isse aus Bildgebungsverfahren

4.2.1 Indikationen zur Bildgebung des Milzparenchyms mit

histologisch gesicherten Milzläsionen

4.2.2

Statistischer Teil zu den Detektionsleistungen und

diagnostischen Leistungen

Diskussion

131

5.1

Studiendesign

131

5.2

Ergebnisse aus histologischen Gutachten

134

5.3

Ergebnisse aus komplementären Bildgebungsverfahren

136

5.3.1 Überblick

136

5.3.2 Sonographie

139

5.3.3 Computertomographie

143

5.3.4 Magnetresonanztomographie

144

5.3.5 Nuklearmedizinische Bildgebungsverfahren

147

5.3.6 Synopsis der Detektionsleistungen und diagnostischen

Leistungen

149

5.3.7 Kritische Bewertung der Detektionsleistungen und

diagnostischen Leistungen

161

5.4

Diagnostisch

Diagnostisch----therapeutischer Work

therapeutischer Work

therapeutischer Work----Flow

Flow

Flow zu

Milz

Milzläsionen

läsionen

165

6 Zusammenfassung und Ausblick

Zusammenfassung und Ausblick

171

7 Abkürzungsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

174

8 Abbildungsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

176

9 Literaturverzeichnis

Literaturverzeichnis

178

Lebenslauf

185

- 1 -

Einleitung

inleitung

1.1

1.1 Grundlagen

Grundlagen

Grundlagen der

der

der Diagnostik von Milz

Diagnostik von Milz

Diagnostik von Milzläsionen

läsionen

Im Vergleich zu anderen parenchymatösen Organen des Abdomens gestaltet sich

die klinische Diagnostik der Milz (griech.

splen, lat. lien

) schwierig. Das

normal große Organ ist aufgrund der vollständigen Lage unter der linken Zwerchfell-

kuppel mit Ausnahme von asthenischen Personen weder zu palpieren noch zu

perkutieren. Zudem existieren keine geeigneten, milzspezifischen hämatologischen

und laborchemischen Parameter, mit denen pathologische Veränderungen der

Struktur und Funktion des Organs bereits eindeutig klinisch diagnostiziert werden

könnten und damit pathognomonisch für benigne und maligne Milzveränderungen

wären. Auch die bildmorphologische Abklärung des Milzparenchyms stellt für den

Diagnostiker im Vergleich zur Untersuchung anderer parenchymatöser Organe des

Abdomens eine Herausforderung dar, da durch die Überlagerung von benachbarten

anatomischen Strukturen und Organen oftmals eine adäquate bildgebende

Diagnostik nicht möglich ist. So erfordert die Detektion und Diagnostik von struktu-

rellen und funktionellen Veränderungen des Milzparenchyms meist den Einsatz ver-

schiedener invasiver und nicht invasiver Untersuchungsverfahren. Diesen kommt bei

der Beurteilung der Parenchymstruktur größte Bedeutung zu.

Gewöhnlich ist die Milz aber nur in seltenen Fällen das alleinige Organ, für das

eine abdominelle Diagnostik erforderlich ist. In der Routinediagnostik des Abdomens

wird sie obligat miterfasst. Diese erfolgt heutzutage weitestgehend unter Einsatz der

konventionellen B-Bild-Sonographie. Häufig aber sind die sonographischen Schallbe-

dingungen so schlecht, dass eine aussagekräftige Diagnostik nicht möglich ist, bei-

spielsweise bei einem hohen Body-Mass-Index (BMI) des Patienten. Die Computer-

tomographie (CT) hat sich als alternatives bildgebendes Verfahren zur Sonographie

bewährt. Der Stellenwert dieses Schnittbildverfahrens, beispielsweise in der

Diagnostik von Milzhämatomen und infarkten, ist seit den frühen 80er Jahren in

zahlreichen Publikationen [41, 42] dargelegt worden und gilt als unumstritten. Die

Magnetresonanztomographie (MRT) wird zur Diagnostik der Oberbauchorgane,

insbesondere der Leber, seit Jahren erfolgreich eingesetzt. In letzter Zeit erfolgt ihre

Anwendung immer häufiger auch zur Evaluierung von umschriebenen Milzver-

änderungen. Neue Techniken der Bildgebung, wie zum Beispiel FLASH-Images

(Fast-low-angle-shots), ermöglichen eine schnellere und bessere Datenakquisition

sowie Bildrekonstruktion. Daraus resultieren eine deutliche Reduktion von Bildarte-

- 2 -

fakten und eine Reduktion von Konturunschärfen beobachteter anatomischer

Strukturen. Nuklearmedizinische bildgebende Untersuchungsverfahren wie die Posi-

tronen-Emissions-Tomographie (PET) werden zuweilen noch in der bildmorpho-

logischen Diagnostik von fokalen Milzraumforderungen in ausgewählten Fällen und in

der additiven Funktionsdiagnostik einer Reihe von systemischen Grunderkrankungen

mit potentieller Milzbeteiligung eingesetzt. Seit einigen Jahren ist jedoch eine zu-

nehmende Verdrängung durch moderne Schnittbildverfahren, insbesondere durch

die funktionelle Kernspintomographie, zu beobachten.

Neben den nicht invasiven Untersuchungsmethoden sind ultraschall-, endosono-

graphie- und computertomographiegestützte invasive Verfahren in Form von

Aspirations- und Feinnadelbiopsien mit anschließender zytologischer und histolo-

gischer Aufarbeitung zur Diagnostik von fokalen Milzalterationen sowie Abszess-

drainagen möglich. Ihr Einsatz ist sowohl mit diagnostischen als auch therapeutisch-

prognostischen Chancen für den Patienten verbunden, sofern eine effiziente

Diagnose und evidenzbasierte Therapie - bei vielen Milzläsionen notwendigerweise

frühzeitig eingeleitet wird. Andererseits sind solche Eingriffe für jeden Patienten mit

gewissen Risiken verbunden, zum Beispiel mit der Verletzung von Gefäßnerven-

bündeln.

1.2

Anatomisch

Anatomisch----topographische und physiologische Grundlagen

topographische und physiologische Grundlagen

zur

zur M

Milz

ilz

1.2.1 Embryo- und Fetogenese [84, 86]

Die Entwicklung der Milz beginnt um

die fünfte Embryonalwoche mit der

Proliferation von mesenchymalen

Zellen zwischen den beiden Blättern

des dorsalen Mesogastriums. Im

Laufe der Fetalperiode wandern

diese

Mesenchymzellen

die

parenchymatöse Anlage der Milz ein

und schneiden tiefe Kerben in das

Parenchym, das sich so aus einer

Vielzahl lobulierter Anteile zu-

Abb. 1.1

Abb. 1.1 Persistierender adulter Lien lobatus in der CT mit

i. v. Kontrastmittel

- 3 -

sammensetzt. Die postpartal zuweilen anzutreffende Lobulierung der Milz (Lien

lobatus) ist Folge dieser Abläufe während der Embryo- und Fetogenese. Während

der weiteren fetalen Entwicklung verschmelzen die einzelnen Lobi und Lobuli

sukzessive miteinander. Dieser Verschmelzungsprozess kann postpartal bis in das

erste Lebensjahr andauern. Bei Kindern ist das Organ deswegen häufig verplumpt.

Die normal entwickelte Milz besitzt nun eine glatte Oberfläche. Persistieren einige

residuale Kerben, bevorzugt an der Margo superior, können dadurch pseudotumo-

röse Raumforderungen vorgetäuscht werden.

Aufgrund dieser komplexen Entwicklungsgeschichte besitzt die Milz eine große

Variationsbreite bezüglich Größe, Lage und Form. Eine A-, Hypo- oder Dysgenesie,

eine anatomische Asplenie (

Ivemark

-Syndrom), eine durch mangelnde bzw. fehlende

ligamentäre Fixierung bedingte Splenoptose (Splen mobilis, Wandermilz) oder eine

nach traumatischer Milzzerberstung oder iatrogen nach Splenektomie auftretende

intraperitoneale Streuung von Milzanteilen (Splenose) sind Raritäten. Zumeist

bleiben diese Anomalien asymptomatisch oder werden inzidentell im Rahmen der

Routinediagnostik des Abdomens entdeckt.

1.2.2 Makroskopische und mikroskopische Anatomie und Topographie

Das vollständig intraperitoneal gelegene Organ befindet sich in der Regio

hypochondrica sinistra. Es liegt unter physiologischen Bedingungen - gut durch die

neunte bis elfte Rippe geschützt - in der Tiefe des linken Oberbauches unter dem

linken Rippenbogen. Die Längsachse der Milz folgt der neunten oder zehnten Rippe.

In enger Nachbarschaft befinden sich die linke Zwerchfellkuppel, die Hinterwand der

großen Kurvatur des Magens, der Pankreasschwanz, der ventrale Oberpol der linken

Niere und die Dorsalwand der linken Colonflexur. Impressionen der Kapseloberfläche

durch diese angrenzenden Organe widerspiegeln die Nachbarschaftsbeziehungen

[81].

Die Größenausdehnung in vivo umfasst in der kraniokaudalen Achse etwa 10 - 15

cm. Der maximale Durchmesser beträgt in der Transversalebene ca. 4 - 8 cm und die

Dicke, gemessen durch eine durch den Hilus verlaufende, senkrecht zur kranio-

kaudalen Achse stehende Linie, beträgt ca. 3 - 5 cm. Bei Splenomegalie kann die

Milz den linken Leberrand berühren (,,kissing-phenomenon" in der Sonographie) und

nicht selten durch ihre Volumenzunahme die Funktionen von Magen, Kolon,

Pankreas oder linker Niere beeinträchtigen [3].

- 4 -

Die Milz wird von einer bindegewebigen, von Peritonealepithel ummantelten Kapsel

aus kollagenen und elastischen Fasern überzogen. Am Milzhilus bildet das Lig.

splenorenale eine 2 3 cm große peritonealfreie Lücke (Area nuda, ,,bare area"). Die

diaphragmale Oberfläche ist glattrandig, weist mehrere Falten von bis zu 3 cm Tiefe

auf, die zuweilen mit Kapseleinrissen verwechselt werden, und wölbt sich konvex

nach links kraniodorsal. Die viszerale Oberfläche ist konkav und weist Impressionen

von Magen, Colon, Pankreas und linker Niere auf. Medial findet sich häufig eine

Parenchymausstülpung als Residuum der fetalen Lappung der Milz (medialer

Milzbuckel), die nicht mit einer Raumforderung des Pankreas oder der linken

(Neben-) Niere verwechselt werden darf [80, 81].

Die arterielle Gefäßversorgung erfolgt aus dem Truncus coeliacus über die A.

splenica und deren Segmentarterien. Die A. splenica zieht - in typischen Schleifen

gewunden und sowohl die A. gastroepiploica/-omentalis sinistra, die Rami pancreatici

als auch mehrere Aa. gastricae breves entlassend - am Oberrand der dorsalen

Pankreaswand entlang, um kurz darauf den Milzhilus über das Lig. splenorenale/

phrenicolienale zu erreichen. Von dort entlässt sie Trabekel- und Balkenarterien, die

über die Kapsel zentripetal ins Organinnere ziehen und aus denen die im Zentrum

der Milzfollikel mündenden Follikelarterien, Pinselarteriolen und schließlich Hülsen-

kapillaren (Endarterien) hervorgehen. Zwischen den Terminalästen bestehen keine

Anastomosen. Diese individuell unterschiedliche Vaskularisation der einzelnen

Segmente des Milzparenchyms stellt die Grundvoraussetzung für eine partielle Milz-

resektion mit Erhalt von Parenchymanteilen dar. In der Milz fließt das arterielle Blut

entweder direkt in irregulär aufgebaute Gefäße mit wechselnden Lumina (geschlos-

sene Zirkulation), die sog. Sinusoide, oder in das weitmaschige Retikulum der roten

Pulpa (offene Zirkulation). Ausgekleidet werden die postkapillären Sinusoide von

einem für Blutbestandteile und Erythrozyten durchlässigen Endothel. Die V. lienalis

drainiert das aus den Sinusoiden stammende venöse Blut der Trabekel- und Balken-

venen am Milzhilus, liegt kaudal der Arterie hinter dem Pankreaskörper und vereinigt

sich retropankreatisch mit der V. mesenterica superior et inferior zur Pfortaderwurzel

[10, 39, 82].

- 5 -

Peritoneum viszerale

Peritoneum parietale

Lig. gastrosplenicum

Trabeculae splenicae

Hilus splenicus

Capsula

Pulpa splenica

Facies diaphragmatica

Tunica serosa

Diaphragma

Abb. 1.2

Abb. 1.2 Axialschnitt durch die Milz in Höhe des Hilus. Anschnitt des Recessus splenicus (lienalis) der

Bursa omentalis. Peritoneum grün, Ansicht der unteren Schnittfläche von oben.

Das Parenchym weist zwei funktionell und histomorphologisch getrennte Strukturen

auf. Eine rote, von Blut durchströmte Pulpa erstreckt sich als dichtmaschiges

Retikulum aus Kollagen- und retikulären Fasern mit vaskulären Lakunen und darin

eingebetteten Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems (MMS), Fibroblasten,

Lymphozyten und Plasmazellen über das gesamte Milzparenchym. Die Kollagen-

fibrillen und -fasern laufen zentripetal von der Kapseloberfläche mit feinsten Muskel-

zügen in die Pulpa ein. Begleitet werden die Trabekel von den blut- und nährstoff-

versorgenden Gefäßarkaden der A. und V. splenica, Lymphgefäßen und

sympathischen Nervenästen des Plexus coeliacus [10]. In die rote Pulpa eingebettet

finden sich diffus über die gesamte Milz verstreute, an den Gefäßscheiden der

Milzarteriolen lokalisierte Milzfollikel, die in ihrer Gesamtheit als weiße Pulpa

bezeichnet werden. Diese Milzfollikel (

Malpighi

-Körperchen) bestehen aus lympha-

tischem Gewebe mit um die Zentralarteriolen herum gelegenen T-Lymphozyten

(spindelförmige periarterioläre lymphatische Scheide) und in primären und

sekundären Lymphfollikeln lokalisierten B-Lymphozyten (follikuläre periarterioläre

lymphatische Scheide). Sekundäre Follikel entstehen durch Stimulierung der

lymphatischen Zellen mittels dendritischer Zellen, indem diese den Lymphozyten

antigene Epitope opsonieren. Ein Randwall aus T-Lymphozyten bildet die äußere

Gaster

Recessus splenicus

der Bursa omentalis

Cauda pancreatis

Rami pancreatici

der A. splenica

A. und V. splenica

im Lig. phrenico-

splenicum

Ren sinister

- 6 -

Begrenzung. Im Inneren befindet sich das Keimzentrum aus antigenstimulierten B-

Lymphozyten und Antikörper produzierenden Plasmazellen [10].

Abb.

Abb. 1.

1.3

3 Schematische Darstellung des histologischen Aufbaus und der Blutzirkulation der Milz unter

Berücksichtigung eines offenen und geschlossenen Kreislaufes (S Milzsinus, PALS periarterioläre

lymphatische Scheide, PWP periphere weiße Pulpa = Mantelzone des Sekundärfollikels).

Nebenmilzen (Splenunculi) sind zumeist im perihilären und perisplenischen Fettge-

webe des Lig. gastrosplenicum anzutreffen. Sie werden in der Embryogenese

angelegt und verschmelzen nicht mit dem Restparenchym. Sie persistieren als

versprengte, dystope, intra- oder extraperitoneale, akzessorische Milzanteile, wie

zum Beispiel peripankreatisch, im Omentum majus und im Hoden, oder als

succenturiatorische, in unmittelbarer Nähe zur Hauptmilz gelegene, durch Einfaltung

des Parenchyms entstandene Milzanlagen. Eine genaue Abgrenzung von perihilären

Lymphknoten und -paketen ist dann nicht immer möglich. Verwechslungsgefahr

besteht bei dieser Lokalisation auch mit Raumforderungen des Pankreasschwanzes.

Dieser reicht bis an den Milzhilus heran und kreuzt dabei das Lig. splenorenale.

Benigne und maligne Prozesse im Pankreasschwanz können so die Milz aufgrund

der fehlenden Organkapsel des Pankreas frühzeitig und schnell infiltrieren [10].

- 7 -

1.2.3 Physiologie und Pathophysiologie

Die Milz als größtes sekundäres lymphoretikuläres Organ des Körpers hat beim

Erwachsenen eine durchschnittliche Masse von 100 300 g und damit einen relativen

Anteil am Körpergewicht von rund 0,2 - 0,4 %. Dennoch ist sie mit 4 6 % am

Herzzeitminutenvolumen beteiligt. Täglich passieren etwa 350 Liter Blut das Organ

[3, 39, 56]. D

Die Milz sorgt in der roten Pulpa für die Sequestrierung und Phagozytose von

überalterten, unelastisch gewordenen oder durch Membran- und Enzymdefekte

geschädigten Erythrozyten des Blutes (sog. Gerontozyten), Kernresten der

Retikulozyten, Thrombozyten, Granulozyten, Immunkomplexen, (v. a. bekapselten)

Mikroorganismen, Fibrinmonomeren und kolloidalen Partikeln durch Zellen des MMS

(Blutmauserung). Sie ist zudem in der Lage, Erythrozyten von intrazellulären Ein-

schlusskörperchen zu befreien (,,pitting"-Funktion). Die Filterung der Blutbestandteile

findet sowohl in den postkapillären venösen Sinus als auch im Mantelplexus statt. Bei

Splenomegalie beispielsweise kommt es zu einer Ausweitung des Mantelplexus mit

konsekutiv erhöhter Sequestrierung von Blutzellen (Hypersplenismus) [10, 17].

Eine wichtige, jedoch nicht vitale Rolle kommt der Milz in der spezifischen und

unspezifischen Abwehr zu. In der weißen Pulpa erfolgt die antigeninduzierte

Differenzierung und Proliferation von B- und T-Lymphozyten durch wechselseitige,

zytokinvermittelte Beziehungen der Lymphozyten sowie Zellen des MMS. So sorgt

sie vor allem bei Kindern für eine adäquate humorale, antikörpervermittelte (v. a. IgM)

Infektabwehr [10, 12, 81].

Die Milz speichert etwa 30 % des Gesamtkörperbestandes an Thrombozyten,

einen nicht geringen Anteil an Makrophagen in den Sinusoiden der roten Pulpa sowie

ca. 20 % Lymphozyten in den lymphatischen Scheiden der weißen Pulpa. Für

Granulozyten und Erythrozyten dagegen stellt sie unter physiologischen Bedingun-

gen kein natürliches Speicherreservoir dar. Erst bei Splenomegalie kommt es zu

einer Ausweitung der Kompartimente der roten Pulpa und damit zu einer forcierten

Speicherung einer größeren Anzahl der drei Zellpopulationen der Hämatopoese. In

der Fetalperiode ist sie neben der Leber der Ort der primären Erythropoese und

Granulopoese [10, 17].

- 8 -

1.3

1.3 Die Milz im Fokus von lokalen und systemischen Erkrankungs

Die Milz im Fokus von lokalen und systemischen Erkrankungs

Die Milz im Fokus von lokalen und systemischen Erkrankungs----

prozessen

prozessen ---- Klinische Grundlagen

Klinische Grundlagen

1.3.1 Primäre und sekundäre Milzläsionen

Isolierte benigne und maligne Milzerkrankungen sind insgesamt selten. So ist die

Milz ein im klinischen Alltag und in der bildgebenden Diagnostik oft wenig beachtetes

Organ. Es existieren jedoch zahlreiche originäre Milzläsionen, die zu einer

Veränderung und/oder Verdrängung des physiologischen Parenchyms führen

können. Diese primären Milzveränderungen verlaufen klinisch zumeist blande. Selten

tritt eine begleitende Splenomegalie auf. Die häufigsten primär benignen fokalen

Milzalterationen stellen Hämangiome dar, die häufigsten primär malignen fokalen

Milztumoren sind (Häm-)Angiosarkome.

Daneben existieren zahlreiche extralienale Erkrankungen, die sekundär zu einer

Beteiligung des Milzparenchyms führen können. Meist erfolgt eine Mitbeteiligung des

Organs im Rahmen von hämatologischen, neoplastischen, infektiös-entzündlichen,

(auto-) immunologischen, vaskulären und systemischen benignen oder malignen

Grunderkrankungen. Metastasen verschiedener maligner Prozesse, insbesondere

von malignen Lymphomen, Melanomen, Mammakarzinomen, Bronchialkarzinomen,

Prostatakarzinomen und kolorektalen Karzinomen sind die häufigsten malignen Milz-

veränderungen. Diese sekundären fokalen Milzalterationen sind im Gegensatz zu

primären Milzläsionen dagegen sehr häufig mit einer unspezifischen Splenomegalie

vergesellschaftet. Dann gelingt häufig bereits ein palpatorischer Nachweis des

vergrößerten Organs unter dem linken Rippenbogen in maximaler Inspiration und

Rechtsseitenlage.

1.3.2 Hämatome und Infarkte der Milz

Akute stumpfe oder penetrierende abdominelle Traumata führen häufig zu einer

Verletzung der Milz mit konsekutiver intrasplenischer und/oder intraperitonealer

Einblutung. Ca. 25 30 % [56] aller Polytraumata sind mit Milzrupturen verge-

sellschaftet. Damit stellen stumpfe Milztraumata die häufigste intraabdominelle

Verletzungsfolge dar. In der klinischen Untersuchung liefern linksseitige Prellmarken

und (multiple) Rippenfrakturen links basal erste Hinweise auf das Vorliegen einer

möglichen, traumatisch bedingten Milzläsion.

- 9 -

Bei akuten traumatischen Milzverletzungen sind zu unterscheiden:

(periphere oder hilusnahe) subkapsuläre Einblutung

(periphere oder hilusnahe) intraparenchymatöse Einblutung

komplette Organruptur/-zerberstung mit/ohne Abriss von versorgenden Gefäß-

und Nervenstrukturen (partielle oder totale Hilusamputation).

Infarkte und subkapsuläre Einblutungen ohne Kapselruptur bleiben initial entweder

klinisch stumm oder imponieren - vor allem bei Kindern - als im linken Hemiabdomen

lokalisierte, heftigste Schmerzen mit Ausstrahlung zumeist in die linke Schulter

(

Kehr

-Zeichen) oder in das untere Abdomen. Bei Druck auf den Milzpunkt zwischen

dem linken M. sternocleidomastoideus und den Mm. scaleni lassen sich oftmals

durch Reizung von viszerosensiblen Afferenzen als Folge der mit der intra-

splenischen Einblutung verbundenen Kapselspannung starke Schmerzen auslösen

(

Saegesser

-Zeichen,

Erb

-Zeichen) [15, 16]. Nach einer Latenz von Tagen bis

Wochen kann es sekundär zu einer spontanen Kapselruptur mit konsekutiver

intraperitonealer Einblutung kommen (zweizeitige Milzruptur). Dann treten rasch

hämorrhagische Schocksymptome mit Kreislaufzentralisation, Tachykardie, Kalt-

schweißigkeit, arterieller Hypotonie und progredienter Bewusstseinseintrübung auf.

Laborchemisch fällt spätestens dann ein deutlicher Abfall des Hämoglobin- und

Hämatokrit-Wertes auf. Bei der Perkussion des Abdomens zeigt sich zuweilen eine

linksseitige Flankendämpfung als Hinweis auf die Kapselruptur und intraperitoneale

Einblutung (

Ballance

-Zeichen). Bei Malaria und infektiöser Mononukleose (M.

Pfeiffer

) rupturieren die Milzkapseln dagegen häufiger spontan ohne intrasplenische

Hämorrhagie. Gewöhnlich tritt dieses Ereignis zwei bis vier Wochen nach Krankheits-

beginn auf, weil zu diesem Zeitpunkt die Milzinfiltration mit mononukleären Zellen am

stärksten ist. Das logistisch-therapeutische Management von (isolierten) Milztraumen

mit intrasplenischer Hämorrhagie zielt heutzutage im Gegensatz zu früheren Lehr-

meinungen auf einen Erhalt des gesamten Organs oder zumindest von Teilen

davon ab, sofern der Patient hämodynamisch stabil ist und nicht weitere intraabdomi-

nelle Läsionen eine Laparotomie mit Milzexstirpation erforderlich machen.

Milzinfarkte stellen ein relativ häufiges klinisches Ereignis dar, das allerdings durch

eine hohe Selbstheilungstendenz gekennzeichnet ist. Typischerweise entstehen

Milzinfarkte nach Okklusion der Milzarterie oder einer ihrer Segmentarterien und

treten als keilförmige, in Richtung Parenchymzentrum weisende, ischämisch-

nekrotische Areale mit Basis an der Kapsel auf. Ursachen für diese typische

- 10 -

trianguläre Konfiguration von Milzinfarkten sind die Lage und der Verlauf der intra-

splenischen arteriellen Gefäße. Aufgrund der vom Hilus abgehenden, in die Kapsel

einziehenden, bogenförmig in dieser verlaufenden und dann zentrifugal von dieser in

die Trabekel einlaufenden parenchymversorgenden Äste der Milzarterie und

arteriolen breiten sich die infolge Ischämie und Nährstoffmangelversorgung be-

dingten Nekrosen keilförmig im Milzgewebe aus. Akute, nicht traumatisch bedingte

Milzinfarkte treten gehäuft bei homozygoter Sichelzellanämie, myeloproliferativen

Syndromen und Endokarditis auf. Bei Endokarditis beispielsweise kommt es zu einer

Ausschwemmung von thrombotisch-fibrotisch durchsetzten bakteriellen Emboli in die

Körperperipherie und Organsysteme, insbesondere auch in die Milz. Ihren Ausgang

nehmen diese meist von der Aorten- und Mitralklappe.

Typische Komplikationen nach Milzinfarkten sind:

chronisch rekurrierende Infarktereignisse, insbesondere bei kongenitaler,

homozygoter Sichelzellanämie

spontane Milzrupturen

regressive Veränderungen, wie zum Beispiel Verkalkungen

fibrotisch-narbige Umbauten

sekundäre Einblutungen [80].

1.3.3 Idiopathische thrombozytopenische Purpura (M.

Werlhof

) und das Syndrom

der extramedullären lienalen Hämatopoese

Neben den oben angeführten Milzveränderungen, die histologisch, bildmorphologisch

und zum Teil auch klinisch als Raumforderungen oder Läsionen des Milzparenchyms

in Erscheinung treten, existieren zahlreiche Entitäten, die ausschließlich zu einer

mikroskopisch nachweisbaren Alteration der Parenchymstruktur ohne gleichzeitig

einhergehende umschriebene Parenchymverdrängung oder -destruktion führen. Eine

Möglichkeit zur exakten Erfassung dieser Milzveränderungen durch die Bildgebung

existiert demnach nicht. Aus der Vielzahl dieser Entitäten seien exemplarisch zwei, in

der vorliegenden Arbeit häufig anzutreffende Milzläsionen, herausgegriffen: die

chronisch idiopathische thrombozytopenische Purpura (M.

Werlhof

) und das

Syndrom der extramedullären lienalen Hämatopoese. Charakteristisch für den M.

Werlhof

(ITP) sind bei ca. 80 % [17] der Erkrankten plättchenassoziierte, in der Milz

generierte, freie, im Serum nachweisbare Auto-Antikörper vom Typ IgG gegen

Adhäsionsmoleküle der Thrombozytenmembran, vor allem gegen den Fibrinogen-

und von-Willebrand-Faktor-Rezeptor. Aufgrund des dadurch verstärkten Abbaus der

- 11 -

zirkulierenden Thrombozyten in der Milz ist die mediane Plättchenüberlebenszeit

deutlich verkürzt, manchmal bis auf wenige Stunden [17]. Im Milzparenchym sind

unter dem Mikroskop als histologisches Korrelat des verstärkten Thrombozyten-

abbaus eine deutliche Hyperplasie der roten Pulpa und eine sekundäre Fibrosierung

der Trabekel erkennbar. Weiterhin fallen eine mäßige Eisenspeicherung in der roten

Pulpa und eine Hypertrophie der weißen Pulpa mit lymphatischer Hyperplasie bei

gleichzeitiger Thrombozytopenie auf.

Beim Syndrom der extramedullären lienalen Hämatopoese, insbesondere bei

myeloproliferativen Erkrankungen, beispielsweise der Osteomyelofibrose, und

knochenmarkinfiltrierenden Erkrankungen, wie zum Beispiel malignen Lymphomen,

Leukosen und Karzinomen, aber auch bei Sphärozytose und anderen hämolytischen

Anämien werden in Leber und Milz reaktiv vermehrt unreife Vorstufen der Granulo-

und Erythropoese in das periphere Blut ausgeschwemmt. Histologisch lassen sich im

Milzparenchym eine Hyperplasie und Hyperämie der roten Pulpa, eventuell ver-

bunden mit einer Splenomegalie, nachweisen [17].

1.3.4 Splenomegalie

Die im Rahmen dieser Erkrankungen auftretenden Milzveränderungen sind häufig mit

einer unspezifischen Splenomegalie vergesellschaftet. Diese wird oft zufällig im

Rahmen der klinischen Routineuntersuchung des linken Ober- und Unterbauches

entdeckt und stellt häufig den einzigen klinischen Befund dar. Durch das Auftreten

einer Splenomegalie, die nicht durch raumfordernde fokale Prozesse bedingt ist,

steigen die durch die Volumenzunahme bedingte Aufnahmekapazität und der

Sequestrierungsraum der Milz für partikuläre und zelluläre Bestandteile des Blutes.

Als Folge davon kommt es zu einem erhöhten Pooling und einer erhöhten Clearance

von Blutzellen, insbesondere von Erythrozyten, aber auch der beiden anderen Zell-

linien der Hämatopoese. Die durch diesen Hypersplenismus bedingte Mono-, Bi- oder

Panzytopenie führt schließlich zu einer kompensatorischen Hyperplasie des roten,

blutbildenden Knochenmarks [17].

Die Indikation zur Splenektomie bei Splenomegalie ist nur dann gerechtfertigt, wenn

die Milzvergrößerung zu einer resultierenden Mono-, Bi- oder Panzytopenie und

damit zu klinisch relevanten Symptomen führt, die den Patienten in seiner

normalen Lebensführung stark einschränken, und

- 12 -

durch Radioisotopen-Szintigraphie mit

99m

Tc-markierten, wärmealterierten

Erythrozyten nachgewiesen wird, dass die Milz auch den tatsächlichen Hauptab-

bauort der Blutzellen darstellt, und

die Milz keine Funktionen im Rahmen einer extramedullären Hämatopoese über-

nommen hat.

1.4 Milzexstirpation und klinische Folgen des Mi

1.4 Milzexstirpation und klinische Folgen des Milzverlustes

lzverlustes

[17, 39, 81, 83]

Die Durchführung einer radikalen oder partiellen Milzexstirpation ist bei erwachsenen

Patienten grundsätzlich immer dann vertretbar, wenn zu erwarten ist, dass die Milz-

entfernung zu einer positiven Beeinflussung der Grunderkrankung führt, zum Beispiel

in Form einer Besserung der klinischen Symptomatik. Bei hereditärer Sphärozytose

und autoimmunhämolytischen Anämien, beim therapierefraktären M.

Werlhof

und M.

Moschcowitz

, bei Haarzell-Leukämie und zur Metastasenentfernung wird in kurativer

Absicht radikal splenektomiert, wenn nachgewiesen ist, dass eine sekundäre Milz-

beteiligung im Rahmen der Grunderkrankung erfolgt ist oder die Milz primär für die

klinische Symptomatik verantwortlich zeichnet. Weiterhin sind therapeutische Splen-

ektomien unumgänglich zur Behandlung eines funktionellen und/oder anatomischen

Hypersplenismus bei Osteomyelosklerose und chronisch myeloischer Leukämie.

Diagnostisch-therapeutische Milzexstirpationen werden zuweilen noch im Rahmen

von explorativen Staging-Laparotomien bei Hodgkin-Lymphom durchgeführt.

In letzter Zeit werden immer mehr Teilresektionen der Milz in kurativer Absicht

durchgeführt. Voraussetzungen hierfür sind günstig gelegene unifokale Läsionen am

oberen oder unteren Milzpol. Vor allem Kinder mit stumpfem Milztrauma scheinen bei

stabiler Hämodynamik in 95 98 % [71] von einer milzerhaltenden Teiloperation oder

einem nicht operativen Management zu profitieren, weil insbesondere die Gefahr

einer nach der Splenektomie auftretenden Sepsis (OPSI-Syndrom) durch primär en-

kapsulierte Keime (v. a. Pneumokokken, Meningokokken und Hämophilus influenzae

Typ b) verhindert werden kann. Aufgrund der Gefahr dieses postoperativen

Overwhelming-Post-Splenektomie-Infection-Syndroms mit foudroyant verlaufender

Bakteriämie, einer disseminierten intravasalen Aktivierung des Gerinnungssytems mit

konsekutiver Verbrauchskoagulopathie sowie einer/s Multiorganinsuffizienz bzw. -

versagens wird eine Splenektomie bei Kindern vor dem fünften Lebensjahr - wenn

möglich - umgangen. Bei Kindern mit instabiler Hämodynamik und/oder Symptomen

einer Peritonitis sollte allerdings eine sofortige Exstirpation der gesamten Milz

durchgeführt werden. Sofern eine Splenektomie bei vitaler Gefährdung unvermeid-

- 13 -

bar ist, wird die intraperitoneale Reimplantation bzw. der Erhalt von Restmilzgewebe

angestrebt. Da die immunologische Funktion des transplantierten Restgewebes aber

bisher nicht eindeutig gesichert werden konnte, ist dieses Verfahren wieder

weitestgehend verlassen worden. Vor der Milzentfernung wird bei Kindern und

immunsupprimierten Patienten eine Dreifachimpfung gegen Pneumokokken,

Meningokokken und Hämophilus influenzae Typ B empfohlen. Bei Kindern unter dem

zehnten Lebensjahr sollte alle drei Jahre eine Auffrischimpfung erfolgen, bei

Erwachsenen sechs Jahre nach Splenektomie. Die Etablierung elektiver

laparoskopischer

(Teil-)

Splenektomien

neben

den

klassischen

offenen

Splenektomien steht in diesem Zusammenhang noch aus. Die prospektive und

retrospektive Datenlage ist spärlich, aussagekräftige Studienergeb-nisse fehlen

(Stand: 12/2006). Die ersten Ergebnisse deuten allerdings darauf hin, dass Patienten

mit therapierefraktären M.

Werlhof

und normal großer Milz von einer endoskopisch

assistierten Milzentfernung profitieren könnten [40].

Den Patienten wird gegebenenfalls nach der Splenektomie ein Splenektomie-

ausweis ausgestellt, weil diese besonders in den ersten drei potoperativen Jahren

stark sepsisgefährdet sind, da eine natürliche Filterung und Elimination von

partikulären Blutbestandteilen, insbesondere von bekapselten Keimen, nicht mehr

stattfinden kann. Die Milz ist nämlich das einzige Organ des menschlichen Körpers,

das für die Entsorgung von pathologisch veränderten Blutzellelementen und Partikeln

zuständig ist. So kommt es zu einer passageren Vermehrung von Erythroblasten,

Leukozyten, Thrombozyten, Eosinophilen und Mastzellen im Blut. Vereinzelt lassen

sich auch Sideroblasten, Targetzellen, Leptozyten und Akanthozyten nachweisen.

Vor elektiven Eingriffen im Mundhöhlenbereich erhalten splenektomierte Patienten

deswegen Breitbandantibiotika und werden mindestens vier Wochen vor elektiven

Operationen gegen Pneumokokken geimpft.

Durch den Wegfall des MMS der Milz kommt es zu einer kompensatorischen

Proliferation des MMS in der Leber und des Knochenmarks, die die unspezifischen

Clearance- und Immunfunktionen sowie die Antikörperbildung in der Milz zusätzlich

übernehmen. Weiterhin sind eine verstärkte Speicherung von Kupfer- und Eisen-

kationen bzw. Ferritin sowie Chromatinresten in diesen Kompartimenten zu

beobachten. In den Erythrozyten sind als Ausdruck einer unvollständigen Erythro-

poese residuelle Kernbestandteile (

Howell

Jolly

-Körperchen) nachweisbar. Durch

den Wegfall der Clearance-Funktion für Erythrozyten lassen sich (elektronen-)

mikroskopisch intraerythrozytäres, degeneriertes Hämoglobin (

Heinz-

Innenkörper)

- 14 -

und degenerierte Mitochondrien (,,pitted"-Erythrozyten) feststellen. Ein Fehlen dieser

intraerythrozytären Einschlusskörperchen nach Splenektomie spricht für das Vor-

liegen von akzessorischen Milzen.

1.5 Überblick

1.5 Überblick über die

über die

über die p

physikalisch

hysikalisch

hysikalisch----technische

technische

technischen

n Grundlagen der

Grundlagen der

untersuchten Bildgebungs

untersuchten Bildgebungsverfahren

verfahren

Die sinnvolle Abwägung der Vor- und Nachteile eines rationellen Einsatzes von

bildgebenden Verfahren sowie der zur Diagnostik beitragenden Hilfsmittel, zum

Beispiel die Verwendung von Kontrastmitteln, orientiert sich an speziellen, für jedes

Bildgebungsverfahren charakteristischen physikalischen und biochemischen Eigen-

schaften.

1.5.1 Sonographie [4, 5, 8, 32, 33, 48, 78, 79]

Das sonographische Grundprinzip beruht auf der Emission und Rezeption von

Ultraschallwellen. Dabei handelt es sich um mechanische Schwingungen mit

Frequenzen von mehr als 16 kHz. In der medizinischen Diagnostik werden

gewöhnlich Frequenzen von 1 15 MHz eingesetzt. Verwendet werden drei

verschiedene Schallkopftypen: Linear-, Konvex- und Sektorscanner mit linearer,

konvexer bzw. radialer Ausbreitung der Impulse. Die Untersuchungssequenzen für

die Milzdiagnostik erfolgen im Transversal-, Longitudinal-, Subkostal- und Interkostal-

schnitt.

Seit dem erstmaligen Einsatz von Ultraschallkontrastmitteln in den 90er Jahren des

20. Jahrhunderts hat die sonographische Diagnostik eine rasante Entwicklung durch-

laufen. Für die Anwendung von Kontrastmittel in der Abdomensonographie sind in

Deutschland zwei Echosignalverstärker zugelassen:

SonoVue

: Bläscheninhalt Sulfurhexafluorid-Gas (SF

), Phospholipidhülle

Levovist

: Galaktose-Luft-Suspension.

Diese kontrastgebenden Substanzen enthalten Mikrobläschen von definierter Größe

(Durchmesser: ca. 1 - 7

m) [8]. Nach intravenöser Bolusinjektion passieren sie die

Lungenkapillaren und erreichen dann mit dem arteriellen Blutstrom die Milz. Mit High-

End-Ultraschallgeräten und niedrigen Schalldrücken (MI < 0,1) werden die emittierten

Frequenzen durch Mikrobläschenresonanz bis zum Faktor 1000 [78] verstärkt. Die

Kontrastverstärkung beruht dabei entweder auf der Anregung der Mikropartikel zur

- 15 -

Oszillation (SonoVue

, Bracco SpA

) und deren kontinuierlicher Emission harmo-

nischer Signale (sog. low-MI-real-contrast-sonography) oder auf dem Zerplatzen der

Mikrobläschen (Levovist

) unter einmaliger Emission eines nicht-linearen Signals

(stimulierte akustische Emission). Die Gasbläschen reflektieren dabei einerseits die

Ultraschallwellen, andererseits werden sie durch die Beschallung mit niedriger

Emissionsenergie zur nicht-linearen Resonanz angeregt und erhöhen so die

Intensität der zurückkommenden Echos durch Emission von Schallwellen im Bereich

der doppelten Grundfrequenz (erste Harmonische) des transmittierten Pulses.

Dadurch ist eine kontinuierliche Analyse des An- und Abflutens des Kontrast-mittels

und somit eine dynamische Beurteilung der Vaskularisation von Milzherden in Real-

Time-Technik unter zusätzlicher Berücksichtigung von Zeit-Intensitätskurven möglich.

Für ca. fünf bis zehn Minuten verbleiben die Bläschen als echoreiche, mit dem

Blutstrom fließende Reflexe im Gefäßlumen. Ein Übertritt in das Interstitium oder die

Zellflüssigkeit ist nicht zu beobachten. Dadurch ist eine exakte Darstellung der Blut-

flusskinetik ohne Überlagerung extravaskulärer Verteilungsprozesse möglich.

1.5.2 Computertomographie [2, 11, 34]

Die Computertomographie wurde bereits 1968 von

Hounsfield

und

Cormack

entwickelt. Die ersten Geräte kamen 1971 als Schädel-Computertomographen zum

Einsatz. Das computertomographische physikalische Prinzip beruht auf der Messung

der Schwächung der Photonenflussdichte (Strahlungsintensität) von Röntgenstrahlen

im Gewebe beim Passieren einer definierten Schichtebene. Zur Milzdiagnostik

kommen unterschiedliche Generationen von konventionellen Computertomographen

sowie neueren Spiral- und Multislice-Computertomographen zum Einsatz, die bei

konstantem Tischvorschub bis zu 64 Schichten gleichzeitig erfassen können und so

die Untersuchungszeiten deutlich verkürzen. Zur Erhöhung der Dichteunterschiede

der untersuchten Strukturen werden orale oder intravenös applizierte, jodhaltige,

nierengängige, nieder- oder hochosmolare Kontrastmittel eingesetzt.

- 16 -

1.5.3 Magnetresonanztomographie [2, 11, 34]

Atomkerne mit ungerader Protonenzahl besitzen einen Drehimpuls und verhalten

sich wie miniaturisierte Dipole. Dieser Drehimpuls wird als ,,Kernspin" bezeichnet. Für

die Magnetresonanztomographie ist der Kern des Wasserstoffatoms von

herausragender Bedeutung, weil es das häufigste Isotop mit Kernspin im

menschlichen Körper ist. Durch Einsatz verschiedener Pulssequenzen mit unter-

schiedlicher zeitlicher Länge und Energie der eingestrahlten Impulse, zum Beispiel

Spinecho-, Turbospinecho-, Inversed-recovery-, STIR-, FLAIR-, diffusionsgewichtete

und Gradientenechosequenzen, ist in Abhängigkeit von der T1- und T2-Relaxations-

szeit, der Protonen- und Spindichte, Gewebeperfusion, Wasserdiffusion und dem

Blutfluss in den Gefäßen eine genaue Charakterisierung des Milzgewebes möglich.

Zur magnetresonanztomographischen Bildgebung von fließendem Blut ist eine

kontrastmittelfreie oder -unterstütze Darstellung, meist mit gadoliniumhaltigen

Kontrastmitteln, möglich.

1.5.4 Nuklearmedizinische Bildgebungsverfahren [2, 11, 34]

Mit Hilfe von intravenös applizierten Nukliden, die sich im Körper selektiv in

bestimmten Regionen anreichern, werden Aufnahmen des Milzschattens durch-

geführt. Zum Einsatz kommen Radionuklide, zum Beispiel

99m

Tc und

123/131

I oder

Radiotracer, die extrakorporal detektierbare radioaktive Strahlung emittieren. In der

Regel handelt es sich hierbei um

- oder

-Strahler mit einer emittierten Energie von

ca. 70 bis 511 keV. Neben Summationsbildern sind dabei auch Schichtaufnahmen

möglich. Zum Einsatz kommen planare (zur Darstellung der statistischen Verteilung

des Radiopharmakons in der ,,Region of interest (ROI)") und tomographische

Szintillatoren (SPECT zum Nachweis einzelner Photonen, PET zum Nachweis beider

emittierter Photonen im

+-Zerfall).

- 17 -

2 Ziele und Frages

2 Ziele und Fragestellungen

tellungen

Während über die Möglichkeiten und Grenzen bildgebender Verfahren in der

Detektion

und

Diagnostik

von

Raumforderungen

der

Oberbauchorgane,

insbesondere der Leber, eine Vielzahl von Publikationen existieren, sind Veröffent-

lichungen über die Wertigkeit, die klinische Relevanz und den differenzierten Einsatz

von bildgebenden diagnostischen Untersuchungsverfahren zur Abklärung von Milz-

veränderungen rar. Zudem wurden in der Vergangenheit meist nur einzelne

Kasuistiken veröffentlicht. Der Grund hierfür liegt in der Seltenheit umschriebener

Milzprozesse. In drei retrospektiven klinischen Arbeiten über die Häufigkeit fokaler

Milzveränderungen wird dieser Sachverhalt deutlich.

W. Bostik

fand in einer breit

angelegten Studie an 11.707 Autopsien nur sechs benigne und vier maligne primäre

Milztumoren (0,085 % aller Milzautopsien) [43].

G. Schmidt

konnte eine Häufigkeit

von fokalen Milzveränderungen in Höhe von ca. 0,2 0,3 % feststellen [49] und

Börner

notierte zu 121.372 retrospektiv analysierten Ultraschalluntersuchungen des

Abdomens lediglich 0,076 % fokale echoreiche Milzraumforderungen und -läsionen

[45]. Andererseits ist die Milz aber häufig das primäre Organ, in dem benigne und

maligne Läsionen, zum Beispiel Zysten, Hämangiome, Abszesse und Metastasen

auftreten. Zumeist bleiben diese Raumforderungen klinisch stumm oder führen nur

zu unspezifischen Symptomen. Eine bildgebende Abklärung dieser Veränderungen

bleibt so meist aus. Ein Arztbesuch erfolgt von den Betroffenen meist erst dann,

wenn eine bedeutende Größenzunahme des Organs mit begleitender Schmerz-

symptomatik auftritt.

In der vorliegenden klinischen Studie wurden retrospektiv die im Zeitraum von

Januar 1996 bis Dezember 2003 am Institut für Pathologie der Universitätsklinik

Regensburg erhoben makroskopischen histologischen Diagnosen von fokalen und

diffusen Läsionen der Milz gesammelt, kategorisiert und analysiert. Durch

anschließenden Vergleich der Detektions- und diagnostischen Ergebnisse der

bildgebenden Befunde aus den Ultraschalluntersuchungen (konventionell-native B-

Mode- und kontrastmittelunterstützte Sonographie), den Schnittbildverfahren

(Computer- und Magnetresonanztomographie) sowie der nuklearmedizinischen

bildgebenden Diagnostik (Positronen-Emissions-Tomographie) mit dem durch

radikale oder partielle Milzexstirpation oder Probebiopsie gewonnenen histologischen

Material und den daraus abgeleiteten Validitätsparametern lassen sich der klinische

Stellenwert und die Grenzen dieser bildgebenden Verfahren in der Milzdiagnostik

verdeutlichen. Besondere Bedeutung kommt dabei der Beantwortung der Frage nach

- 18 -

einem möglichst effizienten und effektiven Einsatz der trennschärfsten bildgebenden

Untersuchungsverfahren sowie der Entscheidung für deren seriellen oder parallelen

Einsatz in der Primär- und weiterführenden Diagnostik zu.

- 19 -

Material,

Material, Methodik

Methodik

Methodik und Patientenkollektiv

und Patientenkollektiv

3.1

Allgemeines zum

Allgemeines zum Studiendesign

Studiendesign

Es liegt eine retrospektive klinische Studie vor, durch die eine Verifizierung des

Krankheitsstatus des untersuchten Patientenkollektivs anhand eines vor Studien-

beginn validierten, unabhängigen Goldstandards in Form der Histologie möglich war.

Zu jedem erhobenen bildgebenden Befund, an den sich eine konsekutive

Splenektomie oder Probebiopsie des Milzparenchyms anschloss, existierte ein

korrespondierendes histologisches Gutachten. Durch retrospektiven Vergleich der

Ergebnisse des histologischen Goldstandards mit den Ergebnissen aus den bildge-

benden Untersuchungen konnten Berechnungen über die Validitätsparamter

erfolgen. Ein Vergleich mit aktuellen Studien zu diesem Thema erlaubt eine

Abschätzung und Relativierung der klinischen Relevanz der vorgestellten Ergeb-

nisse. Nach den BUB-Richtlinien (19) für Diagnosestudien kann der vorliegenden

Studie somit der Evidenzgrad IIb zugeordnet werden. Die Studie genügt den

Anforderungen bezüglich einer Erfüllung der Kriterien für Validität und Evidenz von

klinisch retrospektiven Studien hinreichend.

Die Auswahl des Referenz- bzw. Goldstandards in Form der histologischen Gut-

achten bildete die Grundlage der statistischen Analyse der bildgebenden Diagnosen

und bestimmte maßgeblich die Qualität dieser klinischen Studie. Dadurch sollten

Verzerrungen in der Berechnung der Validitätsparameter vermieden werden und die

Validität der diagnostischen Verfahren im Hinblick auf eine optimierte Patienten-

versorgung, Risikostratefizierung und Therapieevaluation gesteigert werden. Die

Qualität und Güte der eingesetzten bilgebenden Verfahren wurde durch Ermittlung

der Validitätsparameter (Sensitivität, Spezifität, prädiktive Werte, Likelihood-Ratios)

beurteilt. Berücksichtigung fanden hierzu auch spezielle Einflussfaktoren auf die

Detektions- und Diagnoseleistungen, wie zum Beispiel einerseits die individuellen

Erfahrungen der Diagnostiker in der Beurteilung suspekter, fokaler Milzauffälligkeiten

sowie andererseits Vorinformationen über vermutete fokale Milzalterationen

aufgrund der aktuellen Anamnese bzw. Epikrise der Patienten oder bereits gestellter

Verdachtsdiagnosen der im Vorfeld durchgeführten Bildgebung.

- 20 -

3.2

2 Materialgewinnung, Aufarbeitung sowie makroskopische und

Materialgewinnung, Aufarbeitung sowie makroskopische und

mikroskopische

mikroskopische Begutachtung des Milzparenchyms

Begutachtung des Milzparenchyms

[27]

Die histologische und zum Teil zusätzlich durchgeführte zytologische Aufarbeitung

des gewonnenen Materials erfolgte entweder nach chirurgischer Exstirpation der Milz

als radikale Form der Diagnosesicherung oder nach ultraschall- bzw. CT-gesteuerter

Punktion des Milzparenchyms zur Entnahme von suspekten, alterierten Parenchym-

anteilen. Die sich an die Materialgewinnung anschließende histologische Begutach-

tung des entnommenen Milzparenchyms basierte auf einer durchschnittlichen makro-

skopischen Schichtdicke von ca. 1 cm unter vorausgesetzter lamellärer Schnitt-

führung bei der Sektion der Milzpräparate. Die durchschnittliche Schichtdicke der

histologischen Präparate für die anschließenden mikroskopischen und zytologischen

Untersuchungen betrug ca. 100 m.

Eine Biopsie des Milzparenchyms war zur differenzialdiagnostischen sowie

operations- und therapiestrategischen Abklärung sinnvoll. Bei dringlicher OP-

Indikation, bei septischen Patienten und Patienten mit hämorrhagischer Diathese war

von einer Punktion Abstand genommen worden. Voraussetzung für die Durchführbar-

keit der Punktion war ein punktionsfähiger Gerinnungsstatus mit einer Thrombo-

plastinzeit (Quickwert) von über 70 % und einer partiellen Thromboplastinzeit (pTT)

von weniger als 40 Sekunden. Nach erfolgter Markierung der Organgrenzen wurde

mit Punktionsnadeln in tiefer Inspiration und Rückenlage des Patienten in der

vorderen Axillarlinie ca. 6 - 8 cm kaudal der oberen Grenze der perkutorischen

Dämpfung der Milz Material entnommen. Feinnadelpunktionen (Lumendurchmesser

der Nadel < 1mm) ermöglichten eine zytologische Aufarbeitung von aspiriertem

Material. Stanzbiopsien mit großlumigen Punktionskanülen (Lumendurchmesser der

Nadel > 1,2 mm) dagegen erlaubten die Gewinnung von quantitativ und qualitativ

ausreichendem Milzgewebe zur histologischen Untersuchung. Die spezielle Verwen-

dung der Punktionsnadeln mit einem bestimmten Nadeldurchmesser war vom

potentiellen Risiko abhängig, das sich bei der Punktion für den Patienten ergab. Zum

Beispiel wurden bei Gefahr der Verletzung von benachbarten Gefäßen eher fein-

lumige Nadeln eingesetzt.

Bei sonographisch gesteuerter Punktion wurde die Punktionsnadel entweder frei

oder unter Führung am Schallkopf in Schallrichtung in den zu punktierenden Bereich

vorgeschoben. Alternativ erfolgte eine Punktion mit Hilfe eines speziell perforierten

Punktionsschallkopfes, durch dessen Öffnung die Punktionsnadel vorgeschoben

werden konnte. Dabei erschien am Bildschirm ein Nadelspitzenreflex, dessen

- 21 -

korrekte Lage beim Eintritt und Tiefertreten der Nadel in die Milz kontrolliert wurde.

Vor der Punktion konnten Kontrastmittel-Sonographien Aufschluss über gefäßreiche

Raumforderungen, zum Beispiel von Hämangiomen, liefern. Mit Hilfe der Computer-

tomographie wurden sehr kleine Milzherde sicher biopsiert. Dazu wurde vor der

Punktion eine Kontrastmittel-Computertomographie zum Ausschluss von gefäß-

reichen Läsionen durchgeführt. Anschließend wurde anhand der Planungs-CT-Bilder

der günstigste Punktionsweg gewählt, um Verletzungen benachbarter Organe,

Gefäße und Nerven zu vermeiden. Um Nachblutungen auszuschließen erfolgte un-

mittelbar nach der Punktion eine Kontroll-Computertomographie bzw. Sonographie

sowie nach vier und 24 Stunden weitere Kontrollsonographien. Um die Gefahr von

postinterventionellen Blutungen zu minimieren wurden die Patienten für ca. vier

Stunden auf der Punktionsstelle gelagert.

Kriterien der histologischen Kategorisierung von Milzläsionen waren:

Histologisches Verteilungs- bzw. Ausbreitungsmuster

1. Fokal

Herdförmige, mit histologischem Nachweis und zum Teil auch Nachweis

einer Knoten-/Knötchen- oder Herdbildung in der Bildgebung.

2. Diffus

Vollständige/globale Durchsetzung des gesamten Milzparenchyms ohne

histologischen Nachweis einer Knoten-/Knötchen- oder Herdbildung bzw.

,,disseminiert" bei primärer Tumormanifestation in der Milz oder sekundärer

Metastasierung in das Milzparenchym.

3. Keine histologische Abgrenzung von fokalen oder diffusen Milzaffektionen.

Anzahl der Foci

1. Unifokal

Ein einziger umschriebener Herd, Bezeichnung in der Bildgebung als solitärer/

singulärer Herd.

2. Multifokal

Mindestens zwei Foci, die histologisch und/oder durch korrespondierende

Bildgebung als umschriebene Parenchymalterationen abgrenzbar waren.

3. Diffus

Diffus-nodulär

Makroskopisch und/oder histologisch detektierbare Knoten- bzw.

Knötchenbildung bei diffuser Infiltration.

- 22 -

Solitärer Herd mit intrinsisch diffusem Befallsmuster

Makroskopisch und/oder histologisch nachweisbare singuläre Knoten-/

Knötchenbildung im Milzparenchym mit histologisch nachweisbarem

intranodulären diffusen Ausbreitungsmuster = sog. ,,bulky-formation".

Somit wurden Veränderungen des Milzparenchyms folgenden histologischen

Kategorien zugeordnet:

Milzaffektionen im engeren Sinne

1.2 Unifokale Raumforderungen

1.3 Multifokale Raumforderungen

1.4 Diffuse Infiltrationen

Milzaffektionen im weiteren Sinne (echte Läsionen des Milzparenchyms)

2.1 Hämatome/Hämorrhagische Parenchymdestruktionen

2.2 Infarkte

Die weitere Subklassifizierung erfolgte nach folgenden Selektionskriterien:

Lokalisation

Subkapsuläre Lage

Umschriebene, an die Milzkapsel angrenzende, vom physiologischen

Milzparenchym histologisch und gegebenenfalls auch durch bildgebende

Verfahren abgrenzbare, fokale oder diffuse Milzaffektionen, hämorrhagische

Parenchymdestruktionen oder Infarzierungen ohne primäre Kapseldestruktion.

Intraparenchymatöse Lage

Fokale oder diffuse Manifestation von Milzraumforderungen und -läsionen im

Milzparenchym ohne Begrenzung zur (Rest-)Milzkapsel.

Größe

Makroskopisch, histologisch und durch bildgebende Verfahren detektierbare

Milzläsionen

Histologisch und durch bildgebende Verfahren detektierbare Milzaffektionen

Ausschließlich histologisch nachweisbare Milzläsionen

- 23 -

Befallsart des Milzparenchyms

Primäre Manifestation

Genuine, im Milzparenchym durch benigne oder maligne autonome oder

induzierte Proliferation von Zell- und/oder Gewebsverbänden entstandene

histopathologische Milzaffektionen.

Sekundäre Manifestation

Sukzessive/akzessorische Infiltration/ Dissemination/ Manifestation von

benignen oder malignen Milzläsionen im Milzparenchym mit oder ohne

autonome Proliferation von pathologischen Zell- und/oder Gewebsverbänden.

Bei diffus infiltrierenden Non-Hodgkin- und Hodgkin-Lymphomen

Malignitätsgrad: niedrigmaligne (gering aggressiv), hochmaligne (hoch

aggressiv)

Klassifizierung von Non-Hodgkin-Lymphomen nach klinischen, morphologi-

schen, immunphänotypischen und molekulargenetischen Kriterien: Klinische

Klassifikation, REAL-/WHO-Klassifikation und Kieler Klassifikation

Bei Hämatomen und Infarkten

Hämorrhagische Destruktionen, Infarkte und Infarzierungen des Milzparenchyms

mit oder ohne (partielle oder totale) Kapselruptur.

3.3

Akquisition von

Akquisition von Bildgebungsbefunden und Untersuchungs

Bildgebungsbefunden und Untersuchungs

Bildgebungsbefunden und Untersuchungs----

techniken der

techniken der Bilde

Bilde

Bilderstellung

rstellung

3.3.1 Datenquellen

Da die konventionelle Röntgendiagnostik weder einen direkten Beitrag zur Detektion

noch eine artdiagnostische Abklärung von Veränderungen des Milzparenchyms

erlaubt, wurde dieses bildgebende Verfahren in der Studie nicht berücksichtigt. Eine

Darstellung von intrasplenischen Verkalkungen und Einschmelzungsherden mit Luft-

einschlüssen ist unter ausreichenden Untersuchungsbedingungen bedingt möglich.

Auch angiographische Verfahren zur Abklärung von Raumforderungen der Milz

wurden in dieser Studie nicht mitberücksichtigt. Ihr primäres Einsatzspektrum ist die

Diagnostik von Veränderungen der zu- und abführenden Milzgefäße, nicht aber die

Diagnostik von fokalen und diffusen Raumforderungen des Milzparenchyms.

- 24 -

Datenquellen waren:

Sonographische Befunde von 01/96 bis 12/03 aus dem internen elektronischen

Archivierungssystem sowie aus Ordnern des Zentralarchivs der Universitätsklinik

Regensburg.

Computertomographische Befunde von 01/96 bis 12/03 aus dem internen

automatischen elektronischen Datenverarbeitungs- und -archivierungssystem

PACS (Picture-Archiving-and-Communication-System) und RIS (Radiologie-Infor-

mations-System)/Medos (Medizinisches-Dokumentations-System) des Instituts für

Röntgendiagnostik sowie hängenden Ordnern des Zentralarchivs der Universi-

tätsklinik Regensburg.

Magnetresonanztomographische Befunde von 01/96 bis 12/03 aus dem internen

automatischen elektronischen Datenverarbeitungs- und -archivierungssystem

PACS und RIS/Medos des Instituts für Röntgendiagnostik sowie hängenden

Ordnern des Zentralarchivs der Universitätsklinik Regensburg.

Nuklearmedizinische Befunde von 01/96 bis 12/03 aus dem automatischen

elektronischen Archivierungssystem des nuklearmedizinischen Instituts der

Universitätsklinik Regensburg.

Operationsberichte/-protokolle, (Kurz-)Arztbriefe und ärztliche Konsiliarprotokolle

von 01/96 bis 12/03 aus dem klinikinternen automatischen elektronischen

Archivierungssystem sowie hängenden Ordnern des Zentralarchivs. Fehlende

und nicht eruierbare Unterlagen wurden zum Teil aus externen Kliniken und

Arztpraxen angefordert.

3.3.2 Einschlusskriterien

3.3.2.1 Allgemeine Einschlusskriterien

Der Zeitpunkt, von dem an eine Berücksichtigung aller positiven wie auch negativen

Befunde der Bildgebungsverfahren in der Berechnung der Validitätsparameter

erfolgte, wurde als kritischer Zeitpunkt oder

Cut-Off-Zeitpunkt

bezeichnet. Dieser

entsprach demjenigen Zeitpunkt vor der Durchführung der Splenektomie oder Probe-

biopsie, ab dem der jeweilige arithmetische Mittelwert der Summe aus der

Sensitivität und Spezifität eines bildgebenden Verfahrens für bestimmte Milzläsionen

maximal wurde. Eine praktikable Bestimmung ließ sich durch Berechnung des

Produktes aus 0,5 · (Sensitivität + Spezifität) zu bestimmten, zuvor festgelegten

Zeitintervallen vom Tag der Durch-führung der letzten bildgebenden Untersuchung

bis zum Tag der Splenektomie bzw. Probebiopsie verwirklichen.

- 25 -

i: Zeitintervall vom Tag der

letzten bildgebenden Unter-

suchung bis zur Splenektomie

bzw. Probebiopsie

Ab diesem Schwellenwert wurden neben den richtig negativen auch alle falsch

negativen Befunde berücksichtigt, die somit als echte (i. e. relevante) falsch negative

Befunde Eingang in die Berechnung der Validitätsparameter der jeweiligen bildge-

benden Verfahren fanden. Folgende Cut-Off-Zeitpunkte X

[die] wurden bestimmt:

Sonographie

MRT u

MRT und

nd nuklearmedizinische bildgebende Diagnostik

nuklearmedizinische bildgebende Diagnostik

Keine Festlegung eines Cut-Off-Zeitpunktes X

da keine falsch

negativen bildgebenden Befunde vorhanden waren, d. h. alle

bildgebenden Befunde konnten unabhängig von der Qualität des

Ergebnisses (richtig/falsch positiv/negativ) berücksichtigt werden

Tabelle 3.

Tabelle 3.1

Cut-Off-Zeitpunkt X

der Bildgebungsverfahren bis zur Splenektomie bzw. Probebiopsie

des Milzparenchyms.

Selektionskriterien für die zur Berechnung der Validitätsparameter notwendigen

Informationen aus den bildgebenden Befunden waren:

Zu histologisch verifizierten fokalen und diffusen Milzaffektionen i. e. und w. S.

sowie histologischen Gutachten ohne Diagnose einer Milzläsion wurden

unabhängig vom Zeitpunkt der Diagnosestellung bis zur Splenektomie oder

Probebiopsie und unabhängig von den Größenverhältnissen der Milzläsionen

mindestens eine beschreibende Diagnose, Verdachtsdiagnose oder Artdiagnose,

die Diagnose einer Splenomegalie oder einer Nebenmilz gestellt. Dabei war es

unerheblich, ob bei zwei und mehreren ab dem Cut-Off-Zeitpunkt im Beobach-

tungszeitraum erhobenen Befunden eine oder mehrere unauffällige Diagnosen

gestellt wurden. Entscheidend war, dass mindestens ein positiver Befund im

Beobachtungszeitraum oder bei mehreren Befunden der letzte positive Befund ab

dem Cut-Off-Zeitpunkt vor der Splenektomie bzw. Probebiopsie vorlag. Das

bedeutet somit, dass alle richtig und falsch positiven Befunde erfasst wurden.

Zu histologisch nachgewiesenen fokalen und diffusen Milzaffektionen i. e. S.

wurden innerhalb des Zeitraums vom Cut-Off-Zeitpunkt bis zum Tag der

Splenektomie oder Probebiopsie die bildgebenden Befunde mit der Diagnose

max

)

(

Spezifität

ät

Sensitivit

- 26 -

,,Unauffälliges (oder tumorfreies) Milzparenchym (i. e. ohne Detektion einer

Milzaffektion)" oder ,,Unauffällige Darstellung der parenchymatösen Oberbauch-

organe" oder ähnliches erstellt. Das heißt, es wurden alle richtig und falsch

negativen Befunde erfasst.

Bei Milzaffektionen i. w. S. (echte Milzläsionen) wurde nur der unmittelbar am Tag

der Splenektomie oder Probebiospie erstellte negative bildgebende Befund (meist

im Rahmen einer Notfall-Bildgebung und/oder Untersuchung auf intraperitoneale

Blutungsquellen) berücksichtigt, weil das Auftreten eines Milzhämatoms stets akut

erfolgte. Das bedeutet, wären auch Befunde berücksichtigt worden, die vor dem

Tag der Splenektomie bzw. Probebiopsie (falsch) negativ waren (also keine

Milzhämatome nachgewiesen hatten), hätte dies die Anzahl an falsch negativen

Befunden erhöht und somit die Sensitivität und den positiven Prädiktivwert des

bildgebenden Verfahrens reduziert.

Berechnet wurden arithmetische Mittelwerte aus der Summe der Tage ab den Cut-

Off-Zeitpunkten mit unauffälliger Bildgebung bis zum Tag der Splenektomie bzw.

Probebiopsie dividiert durch die Anzahl der Patienten mit histologisch verifizierter

Milzläsion pro histologische Kategorie. Bildgebende Befunde, die oben genannte

Bedingungen erfüllten, wurden als relevante Befunde erachtet und zur Berechnung

der Validitätsparameter der bildgebenden Verfahren mit berücksichtigt.

3.3.2.2 Spezielle Einschlusskriterien für bildgebende Befunde mit pathologischer

Milzvergrößerung

Da sich die metrischen Daten von Milzexstirpaten und von In-vivo-Milzen hinsichtlich

der in vivo noch vorhandenen Perfusion unterschieden, waren die in der histo-

logischen Begutachtung ermittelten Massen- und Volumenverhältnisse der Milzen

stets kleiner als diejenigen bei noch perfundierten, nicht exstirpierten Milzen.

Grundlage der Definition einer Splenomegalie war deshalb die/das in der Bildgebung

vor der Splenektomie oder Probebiopsie ermittelte Milzfläche oder -volumen. Bis zu

einer willkürlich festgelegten Fläche von 60 cm² (= 5 cm x 12 cm) bzw. einem

Volumen von bis zu 480 cm³ (5 cm x 8 cm x 12 cm) wurden die metrischen Daten der

vermessenen Milzen als noch physiologisch definiert, also nicht als Splenomegalie

klassifiziert. Als unterer Grenzwert zur Festlegung einer Splenomegalie galt ein in der

Sonographie ermitteltes Milzvolumen von mindestens 480 cm³ bzw. bei zwei-

dimensionaler, planarer Vermessung eine vermessene Milzfläche von mindestens 60

- 27 -

cm² bei einer senkrecht zum kraniokaudalen Durchmeser (> 12 cm) und durch den

Hilus verlaufenden gemessen Breite von mindestens 5 cm (und damit pathologischer,

weiter abklärungsbedürftiger Breite). In der Computertomographie wurde ein Milz-

volumen von größer als 310 ml als pathologisch gewertet. Zu berücksichtigen war

allerdings, dass der Zeitpunkt der/des zuletzt/einzig vor der Milzexstirpation durchge-

führten bildgebenden Verfahren(s) und der Zeitpunkt der Splenektomie nicht immer

übereinstimmten und damit die per Bildgebung ermittelten Größenverhältnisse nicht

denen entsprachen, wie sie zum Zeitpunkt der Splenektomie oder Probebiopsie

tatsächlich vorherrschten. Da die letzte/einzig durchgeführte sonographische Unter-

suchung (nur bei diesem bildgebenden Verfahren lagen ausreichende Größen-

angaben über Milzraumforderungen vor, nicht dagegen in den Schnittbildverfahren)

im Durchschnitt aber maximal neun Tage vor der Splenektomie oder Probebiopsie

erfolgte, war die durchschnittliche Veränderungsrate der metrischen Daten der In-

vivo-Milzen bis zu diesem Zeitpunkt minimal und damit vernachlässigbar.

3.3.3 Rahmenbedingungen und technische Durchführung der Bildakquisition

Im Folgenden erfolgt eine Erläuterung der allgemeinen Voraussetzungen für die

Indikationsstellung sowie der Rahmenbedingungen und Kontraindikationen zur

Durchführung von geplanten bildgebenden Untersuchungen der Milz. Im Vordergrund

hierzu steht die Gewährleistung bestmöglicher Untersuchungsbedingungen und

-ergebnisse.

3.3.3.1 Sonographie

Eine spezielle Patientenvorbereitung war vor der Untersuchung nicht notwendig. Die

Patienten erschienen nüchtern zur Untersuchung. Die Beschallung der Milz erfolgte

in Rücklage oder in Rechtsseitenlage des Patienten im interkostalen Schrägschnitt

in der Medioklavikularlinie zwischen unterem Rippenbogenrand und Beckenkamm

parallel zum Rippenlängsverlauf mit erhobenem linkem Arm in Exspiration und

während maximaler Inspiration. Dadurch konnte eine Vergrößerung des Interkostal-

raums erreicht werden und eine bessere Ankoppelung des Applikators an die Milz.

Das Organ trat so, dem Verlauf der neunten oder zehnten Rippe folgend, unter dem

Rippenbogen hervor. Verwendung fanden 3,5- bis 5,0-MHz-Abdomenschallköpfe mit

Sektor- und Linear-Array aus dem Ultraschallzentrum der Kliniken und Polikliniken

für Innere Medizin I und Chirurgie sowie der Abteilung für Nuklearmedizin und dem

Institut für Röntgendiagnostik an der Universitätsklinik Regensburg. Zusätzlich

- 28 -

eingesetzte, hochauflösende 7,5- und 10,0-MHz-Schallköpfe erlaubten eine

adäquate Penetration des Milzgewebes unter Einsicht tiefer Kompartimente. Die

Untersuchungen erfolgten mittels konventioneller Ultraschalltechnik im B-Mode und

zum Teil auch unter zusätzlicher Verwendung spezieller Ultraschallkontrastmittel

(Siemens Sonosite Elegra, General Electrics L9).

Bei kleinen Milzen war oftmals eine Beurteilung des oberen Milzpols nicht

möglich, da dieser häufig durch Luft- und Knochenüberlagerung schlecht einsehbar

war. Bei Splenomegalie dagegen konnten die Organgrenzen der vergrößerten Milz

den kaudalen Rippenbogen überschreiten, so dass in diesen Fällen auch eine

Beurteilung der Organgröße und Parenchymtextur im Subkostalschnitt möglich war.

Nach Beurteilung der Atemverschieblichkeit, der Beziehung zur linken Niere und der

Fixierung des Monitorbildes in tiefer Inspiration bzw. Exspiration zur Einsicht auch

posterolateraler Anteile der Milz wurden die einzelnen Achsen zur Größen-

bestimmung erfasst. Die Messungen der Milzlänge und -tiefe wurden parallel zum

Interkostalraum, jeweils durch den Milzhilus, vorgenommen. Zur Bestimmung der

Breite wurden die Schallköpfe an dieser Stelle um 90° gedreht und wiederum durch

den Milzhilus gemessen. Gelegentliche Schallstreuung an den Rippen sowie

statistische Abweichungen der ermittelten Ist-Größe von der (fiktiven) Soll-Größe der

Milz, die durch Drehung des Schallkopfes zur Breitenbestimmung bedingt sein

sollen, wurden nicht berücksichtigt.

Gegebenenfalls erfolgte die Durchführung einer Pulse-Wave-(PW-) Dopplersono-

graphie der Milzgefäße zum Nachweis oder zum Ausschluss eines Milzarterien-

verschlusses mit konsekutivem Milzinfarkt, einer Milzvenenthrombose, Kollateral-

kreisläufen bei portaler Hypertension oder einem arterio-venösen Aneurysma bzw.

einer Malformation der zu- und abführenden Milzgefäße. Bei nachgewiesenen

Milzraumforderungen erfolgte ein zusätzlicher Einsatz der farbkodierten Duplex-

sonographie. Mit ihrer Hilfe war eine teilweise Charakterisierung des Perfusions-

verhaltens der fraglichen Raumforderungen möglich.

Die kontrastmittelverstärkte Sonographie hat sich als weiteres bildgebendes

Verfahren in der Detektion und Differenzialdiagnostik von Milzläsionen an der

Universitätsklinik Regensburg etabliert. Zum Einsatz kamen die beiden Kontrast-

mittel Levovist (SH U 508)

und SonoVue (BR-1)

. Patienten, bei denen mittels

konventioneller B-Mode-Sonographie fokale Veränderungen des Milzparenchyms

aufgefallen waren, bekamen 2,5 g des Kontrastmittels Levovist

als Suspension in

Wasser intravenös als Bolus appliziert. SonoVue

wurde in einer Dosis von 4,8 ml

- 29 -

verabreicht. Anschließend wurden 10 ml einer 0,9-prozentigen Kochsalzlösung

injiziert. Drei Minuten nach der Kontrastmittel-Injektion wurde das Milzparenchym

mittels Contrast-Harmonic-Imaging

Modus

bei einem mechanischen Index (MI) von

ca. 1,2 - 1,6 intercostal geschallt (Levovist

). Bei Verwendung von SonoVue

wurde

mittels Ensemble-Contrast-Imaging-Modus kontinuierlich über 2-6 Minuten bei einem

MI von ca. 0,1 0,3 untersucht.

3.3.3.2 Computertomographie

Die Milzen wurden mit modernen Computertomographen der dritten und vierten

Generation (Einzelschicht- und Multislice-Spiral-CT mit care-vision-Modus, Siemens)

gescannt. Die Durchführung der Untersuchungen erfolgte in Nativtechnik sowie unter

Einsatz der intravenös applizierten, nierengängigen, jodhaltigen Kontrastmittel

Imeron 300

, Ultravist 300

, Solutrast 300

oder Optiray 300

. Dadurch konnte eine

Akzentuierung der Dichteunterschiede der verschiedenen, angrenzenden Gewebe-

komponenten erzielt werden. Für die CT-Scans wurden Schichtdicken von ca. 5 10

mm verwendet. Gegebenenfalls wurde zur Darstellung der Gefäßarchitektur der Milz

eine CT-Angiographie durchgeführt. Spezielle Vorbereitungsmaßnahmen der

Patienten für die Scans waren nicht notwendig.

Voraussetzungen für die Durchführung der Untersuchungen waren ein:

anamnestischer und laborchemischer Ausschluss einer Nierenfunktionsstörung

mit Reduktion der Kreatinin-Clearance (GFR) auf Werte unter 60 ml/min und

Erhöhung des Serum-Kreatininspiegels über 1,5 mg/dl

laborchemischer Ausschluss einer hyperthyreoten Stoffwechsellage durch

Bestimmung des Serumspiegels von TSH

basal

(untere Normgrenze: 0,4 mg/dl)

laborchemischer Ausschluss einer hämorrhagischen Diathese vor CT-gesteuerter

Punktion durch Überprüfung des Gerinnungsstatus (Quick-Wert: > 70 %, pTT < 40

Sekunden)

anamnestischer Ausschluss von allergischen/allergoiden Reaktionen auf eine

frühere Kontrastmittelgabe.

Die Patienten wurden auf dem Untersuchungstisch mit über dem Kopf angewinkelten

Armen auf den Rücken gelagert. Während diese den Atem anhielten, wurde ein

Bereich von den Diaphragmaschenkeln bis zum Unterrand der Leber, bei Spleno-

megalie bis in das kleine Becken, abgescannt. Mittels Einzelschicht- oder Multislice-

Spiral-Computertomographen war eine lückenlose Erfassung der Oberbauchorgane

- 30 -

in einem Untersuchungsdurchgang innerhalb von zehn bis 20 Sekunden unter

weitestgehendem Ausschluss von Bewegungs- und Atemartefakten möglich. Die

anschließende Beurteilung der Milz erfolgte im Nativ-Scan mit einer Center-

einstellung von ca. 40 HE (Hounsfield-Einheiten) und einem Window von ca. 350 HE,

nach Kontrastmittel-Gabe mit einem Center von ca. 60 HE und einem Window von

ca. 400 HE.

Um eine vollständige Erfassung der komplexen Perfusion der Milz zu gewähr-

leisten, wurden biphasische Untersuchungen in der früharteriellen und portal-

venösen Phase nach Kontrastmittelinjektion durchgeführt. Ca. 25 Sekunden nach

intravenöser Kontrastmittelgabe konnte in der arteriellen Phase zumeist eine

inhomogen fleckige (sog. ,,Tigerfellmusterung"), manchmal auch streifige (sog.

,,Zebramusterung") Kontrastmittelanreicherung des Milzparenchyms beobachtet

werden. Zeitlich unterschiedliche Kontrastierungsphänomene aufgrund eines unter-

schiedlichen Vaskularisationsgrades und Dichtedifferenzen der roten und weißen

Milzpulpa führen im Allgemeinen dazu, dass die Perfusion des interstitiellen Grund-

gerüsts der roten Milzpulpa mit ihren versorgenden Gefäßarkaden besser und

rascher erfolgt als der weißen Pulpa. Dadurch stellte sich die rote Pulpa hyperdenser

gegenüber der weißen Pulpa dar. In der anschließenden portal-venösen Phase (ca.

60-90 Sekunden nach Kontrastmittel-Injektion) war eine homogene Dichterhöhung

des gesamten Milzparenchyms zu beobachten. Späte Scans blieben bestimmten

Fragestellungen vorbehalten, zum Beispiel dem Nachweis von Verkalkungen oder

Blutungen.

3.3.3.3 Magnetresonanztomographie

Zum Einsatz kamen 1,5-Tesla-MR-Scanner mit zirkular polarisierten Body-Array-

Spulen (Siemens). Die Durchführung der Untersuchung war nur bei Patienten ohne

Herzschrittmacher, Insulinpumpe, implantiertem automatischen Kardioverter-

Defibrillator, Cochlea-Implantat, Granatsplitter und Gefäßclips aus ferromagnetischen

Materialien möglich, da bei Vorhandensein Funktionsstörungen dieser Geräte und

eine gestörte Datenakquisition zu erwarten waren. Die Patienten lagen während der

Untersuchung mit über dem Kopf angewinkelten Armen in Rücklage auf der Gantry.

Die Untersuchungsprotokolle umfassten native und mit gadoliniumhaltigen Kontrast-

mitteln durchgeführte T1-gewichtete Sequenzen in axialer und gegebenenfalls

koronarer Schnittebene sowie native und mit superparamagnetischen Kontrastmitteln

durchgeführte T2-gewichtete Sequenzen. Als Standardsequenzen wurden T1w-GE-

- 31 -

und T2w-Spin-Echosequenzen verwendet. Als Kontrastmittel kamen para-

magnetische gadoliniumhaltige Substanzen (Magnevist

und Gagnevist

) zur

Anwendung, die an einen Chelatbildner gebunden sind, da diese selbst hochtoxisch

sind und somit nicht in den Intrazellularraum gelangen dürfen. Gadolinium-

Verbindungen (Ga

) verkürzen die T1-Relaxationszeit und führen so zu einer

Signalzunahme von Gadolinium anreichernden Raumforderungen in T1-gewichteten

Untersuchungssequenzen. Die Diagnostik erfolgte in der parenchymatösen und

portal-venösen Phase nach Kontrastmittelinjektion, weil erst in diesen Phasen ein

Ausgleich der zeitlichen Perfusionsdifferenzen zwischen roter und weißer Pulpa zu

erwarten war. Die Magnetresonanztomographie ermöglichte so eine überlagerungs-

freie, multiplanare Darstellung der Milzarchitektur. Eine Gefäßdarstellung gelang

auch ohne Kontrast-mittelgabe in der MR-Angiographie.

3.3.3.4 Nuklearmedizinische bildgebende Diagnostik

Die Durchführung der Positronen-Emissions-Tomographien erfolgte mit Geräten der

zweiten und dritten Generation. Für die Untersuchungsvorbereitung des Patienten

und die Untersuchungs-Scans galten die gleichen Voraussetzungen wie für die

computertomographischen Untersuchungen.

Als Radionuklide kamen zum Einsatz:

F-Fluoro-Deoxy-Glucose

Die intravenöse Injektion von radioaktiv markierter Glucose ermöglichte den

Nachweis einer erhöhten (i. e. pathologischen) Glucoseanreicherung und

-utilisation im Milzparenchym als Ausdruck eines lokalen Infektions- und/oder

Entzündungsprozesses, abszedierenden Prozesses, eines malignen Grund-

leidens (v. a. von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen) und von Metastasen

von Primärtumoren (v. a. von Colon-, Magen-, Pankreas- und Nierenzell-

Karzinomen).

Chrom oder

99m

Tc-markierte, wärmealterierte Erythrozyten

Hier wird die Fähigkeit des Monozyten-Makrophagen-Systems (MMS, RHS, RES)

der roten Milzpulpa zur Phagozytose von überalterten, rigiden oder alterierten

Erythrozyten genutzt, die in diesem Kompartiment bevorzugt abgebaut werden.

Dadurch waren Aussagen über die Zellsequestrationsrate und die mediane

Überlebenszeit der Erythrozyten möglich. So konnte man zum Beispiel bei

kongenitaler hämolytischer Anämie eine verstärkte lienale Sequestration von

Erythrozyten mit verkürzter Überlebenszeit feststellen.

- 32 -

99m

Tc-markierte Anti-Granulozyten-Antikörper

Durch radioaktiv markierte Antikörper gegen Epitope der Zellmembran von

Granulozyten, die chemotaktisch in Regionen mit erhöhter Entzündungsaktivität

migrieren, ließen sich Entzündungsprozesse in der Milz hochsensitiv nachweisen.

111

In-markierte Thrombozyten

Da beim M.

Werlhof

die mediane Plättchenüberlebenszeit durch ihren verstärkten

Abbau in der Milz aufgrund von plättchenassoziierten, freien Auto-Antikörpern

vom Typ IgG oft bis auf wenige Stunden verkürzt ist, ließ sich mittels radioaktiv

markierter Thrombozyten deren Hauptabbauort bestimmen. Erfolgte die Produk-

tion der Auto-Antikörper und der Abbau der markierten Thrombozyten überwie-

gend in der betroffenen Milz, konnte bei einem über einen Zeitraum von vier bis

sechs Monaten therapierefraktären Verlauf oder bei Auftreten von schweren

Blutungen die Indikation zu einer meist prognoseverbessernden Splenektomie

gestellt werden.

3.4

3.4 Statistische Testverfahren

Statistische Testverfahren

Statistische Testverfahren, Validitätsparameter der

, Validitätsparameter der

, Validitätsparameter der untersuchten

untersuchten

Bildgebungsv

Bildgebungsverfahren

erfahren

[29, 30, 31, 47]

In diesem Abschnitt werden die Kriterien vorgestellt, mit denen die eingesetzten

Diagnoseinstrumente in ihrer Güte/Qualität quantifiziert werden können. Die Erfüllung

der oben genannten Hauptgütekriterien, die kritische Miteinbeziehung der Bias in die

Beurteilung der Wertigkeiten der bildgebenden Verfahren und des Referenzstandards

sowie die Möglichkeit zu deren Vermeidung durch ein adäquates Studiendesign

stellen die Grundlage zur Bestimmung der prävalenzunabhängigen Validitäts-

parameter der untersuchten bildgebenden Verfahren dar.

Da das verwendete Patientenkollektiv in keiner histologischen Kategorie und

Klasse normalverteilt war, fanden nur nicht-parametrische Tests Anwendung. Die

Berechnung der Gütekriterien erfolgte nach dem

²(Chi-Quadrat)-Test für unab-

hängige, qualitativ skalierte, dichotome Merkmale in Form von bedingten Wahr-

scheinlichkeiten.

- 33 -

Die Grundlage hierfür waren Kontingenztafeln (genauer: Vierfeldertafeln) mit

folgendem Aufbau:

Histologischer Befund

Positi

Positiv [H+]

v [H+]

Negativ [H

Negativ [H----]]]]

Gesamt

Befund aus

Positiv [B+]

richtig positiv

falsch positiv

a + b

Bildgeb

Bildgebung

ung

Negativ [B

Negativ [B----]]]]

falsch negativ

richtig negativ

c + d

Gesamt

a + c

b + d

n = a + b + c + d

Kontingenztafel.

Potentielle Ergebnisse der Bildgebungsverfahren in der Detektion von Läsionen der

Milz

Bei einer Stichprobenzahl n > 61 wurde X² (Chi-Quadrat) ohne eine

Yates

Stetigkeitskorrektur berechnet, bei kleinen Stichproben mit n < 61 erfolgte dagegen

eine Berechnung mit Yates-Stetigkeitskorrektur. Dieser Test ist allerdings nur dann

exakt, wenn in allen vier Feldern eine absolute Fallzahl n > 4 vorliegt oder wenn in

einem der vier Felder die absolute Fallzahl n < 4, in den drei anderen Feldern aber n

> 10 ist. Bei kleinen Fallzahlen (n < 5) in mindestens einem Feld wurde der exakte

Test nach

Fisher

angewandt. Zur Erfassung möglicher signifikanter Unterschiede

zwischen dichotomen Mittelwerten der Detektions- und diagnostischen Ergebnisse

von zwei bildgebenden Verfahren bezüglich identischer Milzaffektionen (i. e.

Detektion erfolgt - Detektion nicht erfolgt, Artdiagnose korrekt Artdiagnose nicht

korrekt) kam der

McNemar

-Test für abhängige Stichproben

zur Anwendung.

Ein statistischer Test war dann signifikant, wenn sich die Anzahl seiner Ergebnisse

in dem vorher festgelegten Vertrauensbereich befanden. Je größer dieses Konfidenz-

intervall gewählt wurde, umso höher war zwar die Wahrscheinlichkeit dafür, dass der

wahre Wert innerhalb dieses Intervalls lag, umso unschärfer wurde aber diese

Annahme. Ein Konfidenzintervall beschreibt somit die Genauigkeit und Güte einer

Aussage. Die Untersuchungsergebnisse wurden auf dem Signifikanzniveau

< 0,05

validiert. Die wahren Messergebnisse liegen somit mit mindestens 95-prozentiger

Wahrscheinlichkeit (1 -

) innerhalb des in eckigen Klammern [...;...] angegebenen

Konfidenzintervalls. Statistische Signifikanz wurde ab einer Eintrittswahrschein-

- 34 -

lichkeit für den Fehler 1. Art (= falsch positive Testergebnisse) von p < 0,05 ange-

nommen. Die Ergebnisse waren hoch signifikant, wenn p < 0,01 war.

Die Quantifizierung der Qualität/Güte der bildgebenden Verfahren erfolgte mit Hilfe

folgender Validitätsparameter:

Sensitivität (Se)

Definition

: Bedingte Wahrscheinlichkeit eines positiven bildgebenden Befundes

unter allen berücksichtigten, histologisch verifizierten Milzaffektionen.

Bildgebende Verfahren, die in der Routinediagnostik und in Screening-/Staging-

untersuchungen eingesetzt werden, sollen möglichst alle tatsächlichen, das heißt,

histologisch verifizierten Milzaffektionen, detektieren, also hoch sensitiv sein.

Andererseits sollten diese eine möglichst hohe Differenzierungsfähigkeit von

verschiedenen, in Frage kommenden Artdiagnosen besitzen und nicht (falsch)

positiv reagieren, obwohl in den histologischen Gutachten keine Bestätigung der

bildgebenden Diagnosen erfolgt. Eine positive Detektion von Milzaffektionen sollte

also möglichst nur dann erfolgen, wenn tatsächlich auch solche Veränderungen

des Milzparenchyms histologisch nachgewiesen werden.

2. Spezifität (Sp)

Definition

: Bedingte Wahrscheinlichkeit eines negativen bildgebenden Befundes

bei berücksichtigtem, histologisch unauffälligem Milzparenchym.

Sie definiert die Treffsicherheit des diagnostischen Verfahrens, weil sich dadurch

die Wahrscheinlichkeit für richtige Entscheidungen bezüglich unklarer Befunde

über eine mögliche Manifestation einer Raumforderung im Milzparenchym und

bezüglich einer Artdiagnostik der detektierten Milzaffektionen quantifizieren lässt

(Milzaffektion im Parenchym vorhanden bzw. nicht vorhanden? Artdiagnose

richtig bzw. falsch?). Die bildgebenden Verfahren sollten nämlich möglichst auf

ganz bestimmte Milzläsionen reagieren und diese auch mit Hilfe dieser Modali-

täten von den Untersuchern näher klassifiziert bzw. artdiagnostisch beurteilt

werden können. Deshalb genügen brauchbare diagnostische Verfahren nur dann

)

(

)

(

Ende der Leseprobe aus 192 Seiten - nach oben

Details

Titel

Diagnostische Wertigkeit und klinische Relevanz bildgebender Verfahren in der Detektion und Diagnostik von fokalen Milzläsionen

Untertitel

Ein retrospektiver Vergleich mit der Histologie (1996 - 2003)

Autor

Thomas Fröhler (Autor:in)

Erscheinungsjahr

2008

Seiten

192

Katalognummer

V227577

ISBN (eBook)

9783836642200

Dateigröße

2419 KB

Sprache

Deutsch

Schlagworte

milzläsion bildgebende verfahren diagnostik spezifität prädiktion

Produktsicherheit

Diplom.de

Arbeit zitieren

Thomas Fröhler (Autor:in)

, 2008, Diagnostische Wertigkeit und klinische Relevanz bildgebender Verfahren in der Detektion und Diagnostik von fokalen Milzläsionen, Hamburg, Bedey Media GmbH, https://www.diplom.de/document/227577

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