Untersuchungen zur Antoxidanswirkung von kondensierten Pyrimidindionen und strukturanalogen Mercaptanen

Diplomarbeit von Wito Richter

Einleitung:

Von Leistner et al. synthetisierte mercaptoalkylsubstituierte Pyrimidin-(bzw. Chinazolin-) 2,4(1H,3H)-dione sind in vielfacher Weise biologisch aktiv. So zeigt das 3-(2-Mercaptoethyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion (MECH, LSL-041, 100-041) einen immunstimulierenden und immunrestaurativen Einfluß auf zahlreiche Parameter der unspezifischen und spezifischen Abwehrmechanismen. Durch Untersuchungen von Drößler et al., Leipzig, konnte diesbezüglich eine Überlegenheit dieser Verbindung im Vergleich zu eingeführten Arzneimitteln wie LevamisolR oder IsoprinosineR festgestellt werden.

Nachfolgend sind einige immunpharmakologische Effekte *1/8* von MECH aufgeführt:

- Steigerung der Serumantikörperkonzentration.

- Steigerung von Intensität und Dauer einer mitogeninduzierten T-Zell-Proliferation.

- Beeinflussung der "delayed-type hypersensitivity reaction" der Maus.

- Steigerung der Anzahl rosettenbildender Zellen.

- Steigerung der Anzahl IgM- und IgG-Plaque-bildender Zellen.

- Beschleunigung der Restauration immunologischer Reaktivität.

- Stimulation der Biosynthese von Interleukin 2 (IL-2).

- Förderung der mitogeninduzierten Synthese von Interleukin 1 (IL-1).

- Quantitative Erhöhung der Plasmastruktur Mac-1 (Komplementrezeptor für C3b).

- Steigerung des "oxidativen burst" kultivierter Granulozyten.

In den vergangenen Jahren wurden durch Leistner et al. im Rahmen einer breit an-gelegten Synthesekonzeption gezielte strukturelle Modifikationen an der Leitstruktur MECH sowie dessen nicht-benzokondensierten, mono -bzw. mehrcyclischen Mercapto-alkyl-pyrimidindion-Homologen vorgenommen. Die von Ziska und Siegling synthetisierten funktionalisierten Thioether und deren Mono- bzw. Dioxidationsprodukte der allgemeinen Strukturformel I erwiesen sich ebenso, wie mono- bzw. mehr-cyclische Pyrimidindione der Struktur II, welche von Wippich und Witzel dargestellt wurden, als immunmodulatorisch wirksam. Durch Dähn und Wippich wurden erstmals die in 1-Position mercaptoalkylsubstituierten Chinazolindione III dargestellt. Die synthetisierten Immunmodulatoren unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Wirk-qualität. Es wurden sowohl immunstimulatorische als auch -suppresive Effekte festgestellt.

In ersten Untersuchungen ist überraschend die Kollagenase-inhibierende Wirkung verschiedener mercaptoalkylsubstituierter Pyrimidin-(bzw.Chinazolin-)2,4(1H,3H)-dione gefunden worden.

Im Rahmen vorliegender Diplomarbeit sollten durch die Darstellung neuartiger Spiro [cycloalkan-1,6'-5'-cyano-5H'-3'-(2-mercaptoethyl)-pyrimidin*-2',4'(1'H,3'H)-dione (IV) und 3-Aralkyl-1-(2-mercaptoethyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dione (V) die Arbeiten auf dem Gebiet der synthetischen Immunmodulatoren fortgeführt werden. Eine weitere Aufgabe bestand darin, die Wirksamkeit der synthetisierten Verbindungen auf biologische Systeme unter drei Gesichtspunkten zu untersuchen:

1. "oxidativer burst".

2. Radikal-Scavenger-Eigenschaften.

3. Kollagenaseinhibition.

Dabei waren die durch Variation der Substituenten erkennbaren Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Verbindungen von besonderem Interesse.

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