Grundgerüsterkennung von Diterpenen aus 13C-NMR Daten mit Methoden der Künstlichen Intelligenz

Diplomarbeit von Karsten Rainer Heidtke

Problemstellung:

Die Erforschung und Bekämpfung humaner und pflanzlicher Krankheiten war schon immer ein wesentlicher Bestandteil von Wissenschaft und Forschung. Die Forschung konzentriert sich hierbei neuerdings verstärkt auf natürliche Strukturen, wie sie in Mikroorganismen, marinen Organismen und Pflanzen vorkommen. Die Strukturen in Naturstoffen sind sehr komplex. Die Strukturaufklärung erweist sich als sehr zeitaufwendig und bleibt meistens den Experten vorbehalten. Aufgrund dessen besteht Bedarf für eine Automatisierung der Strukturaufklärung.

Zur Automatisierung der Strukturaufklärung, wurde von der Firma AnalytiConi ein Projekt beim Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft, Forschung und Technik (BMBF) beantragt. Bereits seit den siebziger Jahren werden Ansätze verfolgt, die Strukturaufklärung mit Hilfe entsprechender Software teilweise zu automatisieren. Um die hohe Anzahl kombinatorisch denkbarer Strukturen auf die biogenetisch sinnvollen Strukturen reduzieren zu können, wird das Konzept der "biogeneseunterstützten Strukturaufklärung" herangezogen.

Naturstoffe zeichnen sich durch ihren biogenetisch logischen Aufbau des Kohlenstoffgerüstes aus. Der hier verfolgte Ansatz beschränkt sich im Vergleich zu früheren Ansätzen auf Naturstoffe.

In dem beantragten Projekt zur Strukturaufklärung kommen die folgenden modernen Techniken aus dem Bereich der Künstlichen Intelligenz zum Einsatz kommen:

assoziatives Lernen (überwachtes Lernen), entdeckendes Lernen (nicht überwachtes Lernen),neuranale Netze.

Gang der Untersuchung:

Der Inhalt der Arbeit ist in fünf Kapitel untergliedert: Kapitel 1 erläutert Projektstand und Projektziel, Kapitel 2 gibt einen Ausblick auf die chemischen Hintergründe, Kapitel 3 befasst sich mit einem Suchproblem graphentheoretischer Art. Aus den bekannten Strukturen verschiedener Grundgerüste und der vorgegebenen Struktur eines Moleküls soll erkannt werden, um welches Grundgerüst es sich handelt.

Die Kapitel 4 und 5 befassen sich mit der Erkennung von Grundgerüsten, bei denen die Struktur des zu untersuchenden Moleküls unbekannt ist. Untersucht werden die Einsatzmöglichkeiten von neuronalen Netzen und maschinellen Lernalgorithmen. Es werden Daten untersucht, die aus 13C-NMR-Spektren von Naturstoffen stammen, deren Struktur bereits aufgeklärt wurde. Dieses geschieht zum einen unter Berücksichtigung der Zuordnung der Atomnummern und zum anderen ohne deren Berücksichtigung. Diese Einteilung soll die Frage klären, ob neuronale Netze auf diese Problemklasse anwendbar sind. Außerdem soll die Frage der Datenrepräsentation in neuronalen Netzen geklärt werden. Parallel zu diesen Experimenten werden auch Experimente mit maschinellen Lernalgorithmen durchgeführt. Einige der Ergebnisse bezüglich maschineller Lernalgorithmen entstanden in Kooperation mit der Gesellschaft für Mathematik und Datenverarbeitung (GMD) und wurden dort von Soso Dieroski erarbeitet.

Inhaltsverzeichnis:

1.	Einleitung	1
1.	Vorarbeiten	3
1.	Stand der Forschung	3
2.	Projektziel	4
2.	Chemische Grundlagen	5
1.	NMR - Spektroskopie	5
2.	13C - NMR Spektrum	5
3.	Diterpene	7
4.	Multiplizitäten	7
5.	Substituenten	8
6.	Beobachtete und reduzierte Multiplizitäten	8
3.	Ein graphentheoretisches Problem	11
1.	Graphentheoretische Grundlagen	11
2.	Suche nach Subgraphen und Isomorphismen	11
2.1	Der Algorithmus von Schmidt und Druffel	13
2.2	Der Algorithmus von Corneil und Gottlieb	15
2.3	Der Algorithmus von Sussenguth Jr.	18
2.4	Algorithmus zur Bestimmung kleinster Kreise	22
3.	Anwendung des Subgraphen - Isomorphismus	23
4.	Neuronale Netze	25
1.	Ein Back – Propagation - Algorithmus	25
2.	Auswahl der Netzparameter	26
3.	Vorüberlegungen	27
4.	Mit Zuordnung durch Atomnummern	27
4.1	Frequenzen neben Multiplizitäten	27
4.2	Frequenzen und Multiplizitäten kombiniert	28
4.3	Multiplizitäten, ohne Angabe der Frequenzen	30
4.4	Cross - Validation	30
4.5	Auswertung der Ergebnisse	31
5.	Ohne Zuordnung durch Atomnummern	31
5.1	Zuordnung durch Sortieren	32
5.2	Problem: Ungleich große Klassen	32
5.3	Versteckte Schichten	32
5.4	Einteilung in Frequenzintervalle	33
5.5	Zwanzig Atome des Grundgerüstes	35
5.6	Zwanzig Atome des Grundgerüstes ohne Frequenz	36
5.7	Auswertung der Ergebnisse	36
6.	Schlußfolgerungen	37
6.1	Datenrepräsentation	37
6.2	Beo contra Red	37
5.	Maschinelles Lernen	39
1.	Tools für maschinelles Lernen	39
1.1	C4.5	39
1.2	FOIL	40
2.	Experimente mit FOIL	42
2.1	Klassifizierung der Regeln von FOIL	42
2.2	Beschreibung der Beispiele	42
3.	Mit Zuordnung durch Atomnummern	43
3.1	Berücksichtigung der Frequenzen	43
3.2	Nur die Multiplizitäten	43
4.	Ohne Zuordnung durch Atomnummern	44
4.1	Multiplizitäten und Frequenzen	44
4.2	Anzahl der Multiplizitäten	44
4.3	Künstliche Atomnummern	44
4.4	Kombination von Ansätzen	45
5.	Weitere Experimente	46
5.1	Mit Zuordnung durch Atomnummern	46
5.2	Ohne Zuordnung durch Atomnummern	46
6.	Schlußfolgerungen	47
6.1	Die Expertenmeinung zu C4.5	47
6.2	C4.5 contra FOIL	48
6.	Diskussion der Ergebnisse	51
1.	Mit Zuordnung der Atomnummern	51
2.	Ohne Zuordnung der Atomnummern	51
3.	Neuronales Netz contra maschinelle Lernalgorithmen	52
4.	Ungleich große Klassen	52
5.	Experimente mit FOIL	53
	Anhang A Abkürzungsverzeichnis	59
	Anhang B C4.5	60
	B.1Mit Zuordnung der Atomnummern	60
	Anhang C FOIL	66
	C.1 Mit Zuordnung der Atomnummern	66
	C.2 Ohne Zuordnung der Atomnummern	70
	Anhang D Thesen	79