Einfluss von Vitamin D und seiner Analoga auf den Knochenstoffwechsel nach Nierentransplantation

Diplomarbeit von Nicole Peter

Einleitung:

Die nachfolgende Arbeit betrachtet Untersuchungen an nierentransplantierten Patienten speziell mit Blick auf die Besonderheiten des Knochenstoffwechsels.

Allgemein gilt, dass die Niere das am häufigsten transplantierte Organ ist. Im vergangenen Jahr wurden in Deutschland 2776 Nierentransplantationen durchgeführt. Patienten mit einer schlechten Nierenfunktion haben die Möglichkeit der Transplantation oder der Dialyse. Dabei hat ein Nierentransplantat deutliche Vorteile für den Patienten gegenüber der Dialyse. So liegt die Halbwertszeit von Nierentransplantaten heutzutage bereits bei ungefähr 12 Jahren.

Welchen Einfluss hat die neu eingepflanzte Niere auf den Stoffwechsel der Patienten- treten Veränderungen auf? Viele Stoffwechselstörungen der dialysepflichtigen Patienten werden in den meisten Fällen nach einer Transplantation überwunden. Die Niere nimmt ihre Funktion vollständig auf, manchmal leicht verzögert, und ist dadurch in der Lage, die Metaboliten, insbesondere die des Knochenstoffwechsels, zu normalisieren. Dementsprechend ist die Synthese von Calcitriol in der Niere wieder möglich und folglich kommt es zu einem Anstieg der Calciumspiegel und einer Verminderung des intakten Parathormons. Eine Verbesserung der Nierenfunktion äußert sich in einem sinkenden Kreatininspiegel, der in Verbindung mit einer Absenkung der Phosphat-Konzentrationen steht.

Trotz dieser positiven Regelmechanismen treten nach der Nierentransplantation Komplikationen auf, deren jeweilige Ätiologie sehr komplex ist. Nicht mehr die Transplantatabstoßung ist das Hauptproblem, sondern vielmehr Infektionen, erhöhtes Krebsrisiko, insbesondere der Haut, kardiovaskuläre und Knochenerkrankungen. Die Abstoßung eines Transplantates kann heutzutage vor allem durch wirkungsvollere und weniger toxische Pharmaka verhindert werden, die jedoch lebenslang eingenommen werden müssen. Neben ihrer immunsupprimierenden Wirkung können diese Immunsuppressiva zahlreiche Nebenwirkungen verursachen, wie z.B. eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen oder Glucocorticoid-induzierte Osteoporose. Zusätzlich zu diesen Beeinträchtigungen wurde bei Nierentransplantierten ein größerer Knochenmasseverlust als in der Allgemeinbevölkerung entdeckt, der sich in Form einer Osteoporose, eines persistierenden Hyperparathyreodismus, begleitet von Frakturen und Osteonekrose, äußert. Besonders stark ist die Abnahme der Knochendichte in den ersten Monaten nach der Operation, also dann, wenn die immunsupprimierenden Pharmaka in hohen Dosierungen verabreicht werden. Um das Transplantat-Überleben zu verlängern und zugleich die Nebenwirkungen einzuschränken, werden in der Praxis die Immunsuppressiva im Zeitverlauf reduziert.

Eine optimale Therapie der Transplantierten gibt es bis jetzt jedoch noch nicht. Deswegen stellt sich die Frage, ob Vitamin D zusätzlich zu den Immunsuppressiva eingesetzt werden könnte, um die ossären Veränderungen der Nierentransplantierten zu behandeln. Grundgedanke dabei ist die natürliche, knochenprotektive Wirkung von Calciferol innerhalb des Knochenstoffwechsels. Einige Vitamin D-Präparate sind bereits in Deutschland zugelassen; die Empfehlungen gelten jedoch noch nicht für Nierentransplantierte. Deswegen wird in der vorliegenden Arbeit der Einfluss einer Supplementation von Vitamin D oder seiner Analoga zur Behandlung der Posttransplantationsosteoporose bei Nierentransplantierten gezielter untersucht. Weil Vitamin D selbst auch Nebenwirkungen aufweist, die mit einer erhöhten Calcium-Konzentration im Körper in Verbindung stehen, gehen die Überlegungen dahin, eventuell Analoga einzusetzen. Vitamin D-Analoga sind chemisch so modifiziert, dass einige von ihnen weniger calcämisch wirken könnten und somit die Gefahr einer Hypercalcämie reduziert wird.

Ob Vitamin D oder vielleicht seine Analoga in der Lage sind, eine Erhöhung der Knochenmasse bei nierentransplantierten Patienten ohne Nebenwirkungen herbeizuführen, bleibt in der folgenden Arbeit zu prüfen. Vielleicht ergeben sich auch weitere Vorteile, die über die ossären Wirkungen hinausgehen.

Inhaltsverzeichnis:

Textprobe:

Kapitel 8, Diskussion:

Dialysepatienten leiden zumeist an einer renalen Osteopathie und einem sekundären Hyperparathyreoidismus, weil ihre schlechte Nierenfunktion zu pathologischen Veränderungen im Knochenstoffwechsel führt. Durch die neue Niere mit ihrer guten Funktionsfähigkeit könnte erwartet werden, dass eine Normalisierung der ossären Komplikationen eintritt. Doch die Realität sieht anders aus. Transplantationspatienten weisen Knochenerkrankungen wie einen perisistierenden Hyperparathyreodismus und eine Posttransplantationsosteoporose auf, die durch eine erhöhte Frakturrate begleitet sein kann. Die Verminderung der Knochenmasse ist in den frühen Phasen nach der Transplantation am größten und betrifft vorwiegend den trabekulären Kno- chen (Femur, Lendenwirbelsäule). Kennzeichen der Knochenerkrankungen sind eine gesteigerte Knochen- resorption, eine verminderte Formation und eine gestörte Mineralisation.

In der Literatur existiert kein exakter Zeitpunkt des maximalen BMD-Verlustes. Einige Autoren beschreiben ihn nach sechs Monaten, andere erst nach einem Jahr. Ursache dafür ist die komplexe Ätiologie der Posttransplantationsosteoporose. Zu den Risikofaktoren zählen eine prätransplantative renale Osteodystrophie, posttransplantativer sekundärer Hyperparathyreoidismus, Störungen im Vitamin D-Metabolismus und die immunsuppressive Therapie, wobei Glucocorticoide als Hauptverursacher anzusehen sind. So konnten viele Untersuchungen an Nicht-Transplantierten bei langfristiger Glucocorticoid-Verwendung eine Osteoporose nachweisen. Andere Immunsuppressiva wie z.B. Cyclosporin A scheinen ebenso einen negativen Einfluss auf den Knochen zu haben, doch ihre Wirkung ist schwer nachzuweisen, da sie meist in Verbindung mit Steroiden eingesetzt werden. Knochenmasseverluste treten auch bei Organtransplantationen wie z.B. Herz, Lunge oder Leber auf. Transplantierte müssen die Immunsuppressiva lebenslang einnehmen, da ansonsten Abstoßungsreaktionen auftreten und das Organ verloren wird. Aufgrund ihrer Nebenwirkungen wird ihre hohe Initialdosis schrittweise auf eine relativ niedrige Erhaltungsdosis reduziert. Dabei variieren die verabreichten Mengen sowie die Art des Medikaments je nach Individuum und Transplantationszentrum. Aus diesem Grund sucht man nach knochenprotektiven Pharmaka, die die Nierenfunktion nicht beeinträchtigen.

Bisphosphonate schienen in der Behandlung von postmenopausaler und Glucocorticoid-induzierter Osteoporose von Nicht-Transplantierten wirksam zu sein. Positive Ergebnisse konnten auch in einigen Studien an Nierentransplantierten festgestellt werden. Jedoch befürchten die Autoren, dass durch die Bisphosphonat-Therapie ein low turnover des Knochens begünstigt wird d.h. eine verminderte Knochenmasse entsteht aufgrund reduzierter Formation und normaler bzw. verminderter Resorption, und dadurch die Frakturrate ansteigt.

Eine weitere Möglichkeit ist die Verwendung von Vitamin D bei Nierentransplantierten, da bereits zahlreiche Präparate von Cholecalciferol, Calcifediol und Calcitriol in Deutschland für die Behandlung der renalen Osteopathie, Osteoporose und Osteomalazie eingesetzt werden. Die Vorteile von Calciferolen sprechen für ihre direkte Einbeziehung in den Knochenstoffwechsel und ihre immunologischen Fähigkeiten. Ihre Nebenwirkungen wie Hypercalcämie, Hypercalciurie, Hyperphosphatämie und Nephrocalcinose sind zwar weniger gravierend als die der immunsupprimierenden Pharmaka, aber ihre Anwendung wird dadurch trotzdem limitiert.

Alternativ wird nach Vitamin D Analoga mit hypocalcämischer Wirkung gesucht. Obwohl bis jetzt über 2000 Vitamin D-Analoga bekannt sind, kommen bisher nur sieben zum therapeutischen Einsatz.

D-Analoga sind synthetisch hergestellte Wirkstoffe, die sich chemisch größtenteils von 1,25(OH)2D3 ableiten. Charakteristisch ist ihre veränderte Affinität zum Vitamin D Rezeptor, zum Vitamin D bindenden Protein (DBP) und ihren veränderten metabolischen Eigenschaften. So hat die Mehrzahl der Analoga eine schwächere DBP-Bindung als Calcitriol und dadurch eine kürzere Halbwertszeit. Ob die geringere calcämische Wirkung vieler Deltanoide, die bisher in „in vitro“ und Tierstudien nachgewiesen werden konnte, beim Menschen umgesetzt werden kann, bleibt noch zu klären. In Deutschland sind gegenwärtig nur fünf Vitamin D-Analoga zugelassen: Alfacalcidol für die Behandlung postmenopausaler bzw. Glucocorticoid-induzierter Osteoporose sowie für Osteomalazie und Hypoparathyreoidismus, Paricalcitol für sekundären Hyperparathyreoidismus, Dihydrotachysterol für Hypoparathyreoidismus, sowie Calcipotriol und Tacacalcitol für Psoriasis.

Bisher sind die Untersuchungen zum Einfluss einer Supplementation mit Vitamin D oder seiner Analoga auf den Knochenstoffwechsel bei Nierentransplantierten sehr gering. Es gab nur 21 Studien, in denen entweder Cholecalciferol, 25-Hydroxycholecalciferol, 1,25-Dihydroxycholecalciferol oder das Analogon Alfacalcidol in Kombination mit Calcium oder ohne den nierentransplantierten Patienten verabreicht wurde, und die im folgenden näher analysiert werden.

Vor einer Nierentransplantation sind die Dialysepatienten durch erhöhte Phosphatspiegel und einen gestörten Calciumstoffwechsel gekennzeichnet. Untersuchungen an nierentransplantierten Patienten zeigten, dass i.d.R. die Serumspiegel an Calcium und Phosphat normalisiert werden, und die Kreatinin/ Konzentrationen relativ unverändert auf leicht erhöhtem Niveau bleiben. Bei Patienten, die eine Supplementation mit physiologischen Vitamin D-Verbindungen oder mit dem Analogon Alfacalcidol erhielten, konnten leicht zunehmende Ca2+-Konzentrationen festgestellt werden, die möglicherweise eine Hypercalcämie verursachen könnten. In bezug zum intakten Parathormon waren die vorliegenden Daten verschieden. Nur zum Studienbeginn waren die erhöhten Konzentrationen an intaktem Parathormon zwischen den durchgeführten Untersuchungen einheitlich, bis auf die Studien von El-Husseini et al. 2004a und Cueto-Manzano et al. 2000, die während der gesamten Studiendauer normale Werte aufwiesen. In den meisten Fällen konnte iPTH durch eine Vitamin D-Behandlung oder seiner Analoga auf leicht über der Norm liegende Werte gesenkt werden oder sogar signifikant auf Normalwerte. Es bestand auch die Möglichkeit, dass sich Parathormon in allen Patienten unabhängig von einer Calciferol-Therapie reduzierte bzw. erhöhte. In diesem Zusammenhang könnte eine Resistenz gegen die Vitamin D-Therapie vermutet werden.

Einheitliche, normale Konzentrationen konnten für 25-Hydroxycholecalciferol und/oder 1,25- Dihydroxycholecalciferol bei allen Patienten bestimmt werden. Demnach wurde nach Einpflanzung der Niere Calcitriol renal wieder normal synthetisiert.

Unter den gesamten Studien haben einige, aber nicht alle zusätzlich zu den biochemischen Parametern histomorphometrische Analysen durchgeführt. Dabei wurde in einem Großteil der Untersuchungen ein hoher Knochenumsatz bei Nierentransplantierten beobachtet. Die Charakteristika dafür sind ein gesteigerter Knochenabbau in Verbindung mit einer normalen bzw. erhöhten Formation, die letztendlich zu einer reduzierten Knochenmasse führen. Osteocalcin und alkalische Phosphatase sind geeignete Parameter des Knochenaufbaus. So waren die durchschnittlichen Osteocalcin-Konzentrationen postoperativ bei allen Patienten entweder normal oder blieben unverändert auf erhöhtem Niveau. Ebenso konnte die alkalische Phosphatase (AP) bei den Probanden entweder normal oder erhöht sein. Die Anwendung einer Alfacalcidol-Therapie führte am Studienende zu signifikant höheren Werten der AP. El-Husseini et al. 2004a ermittelte dagegen eine signifikante AP-Abnahme bei Alfacalcidol-behandelten Patienten im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe und im Vergleich zur Ausgangsstiuation. Eine signifikante Reduktion der alkalischen Phosphatase sowie von Osteocalcin von erhöhten auf normale Werte konnte El-Agroudy et al. 2003 mit einer Alfacalcidol-Therapie erzielen. Insgesamt konnte durch die Knochenformationsmarker eine normale bzw. gesteigerte Aktivität der Osteoblasten nachgewiesen werden, dass wiederum einen high turnover des Knochens von Nierentransplantierten bestätigt.

In bezug auf die Knochenresorptionsparameter, die wenige Studien untersucht haben, wurden normale bis verminderte Werte gefunden. Dementsprechend war die renale Calcium-Ausscheidung während der Studiendauer normal, und die meistens im Urin nachgewiesene Deoxypridinolin-Konzentration blieb entweder unverändert oder wurde durch eine Alfacalcidol-Therapie von erhöhten Werten auf Normalwerte bzw. auf leicht über der Norm liegende Werte reduziert.