Diagnostische Wertigkeit und klinische Relevanz bildgebender Verfahren in der Detektion und Diagnostik von fokalen Milzläsionen

Dissertation / Doktorarbeit von Thomas Fröhler

Einleitung:

Im Vergleich zu anderen parenchymatösen Organen des Abdomens gestaltet sich die klinische Diagnostik der Milz schwierig. Das normal große Organ ist aufgrund der vollständigen Lage unter der linken Zwerchfellkuppel – mit Ausnahme von asthenischen Personen – weder zu palpieren noch zu perkutieren. Zudem existieren keine geeigneten, milzspezifischen hämatologischen und laborchemischen Parameter, mit denen pathologische Veränderungen der Struktur und Funktion des Organs bereits eindeutig klinisch diagnostiziert werden könnten und damit pathognomonisch für benigne und maligne Milzveränderungen wären. Auch die bildmorphologische Abklärung des Milzparenchyms stellt für den Diagnostiker im Vergleich zur Untersuchung anderer parenchymatöser Organe des Abdomens eine Herausforderung dar, da durch die Überlagerung von benachbarten anatomischen Strukturen und Organen oftmals eine adäquate bildgebende Diagnostik nicht möglich ist. So erfordert die Detektion und Diagnostik von strukturellen und funktionellen Veränderungen des Milzparenchyms meist den Einsatz verschiedener invasiver und nicht invasiver Untersuchungsverfahren. Diesen kommt bei der Beurteilung der Parenchymstruktur größte Bedeutung zu.

Gewöhnlich ist die Milz aber nur in seltenen Fällen das alleinige Organ, für das eine abdominelle Diagnostik erforderlich ist. In der Routinediagnostik des Abdomens wird sie obligat miterfasst. Diese erfolgt heutzutage weitestgehend unter Einsatz der konventionellen B-Bild-Sonographie. Häufig aber sind die sonographischen Schallbedingungen so schlecht, dass eine aussagekräftige Diagnostik nicht möglich ist, beispielsweise bei einem hohen Body-Mass-Index (BMI) des Patienten. Die Computertomographie (CT) hat sich als alternatives bildgebendes Verfahren zur Sonographie bewährt. Der Stellenwert dieses Schnittbildverfahrens, beispielsweise in der Diagnostik von Milzhämatomen und –infarkten, ist seit den frühen 80er Jahren in zahlreichen Publikationen dargelegt worden und gilt als unumstritten. Die Magnetresonanztomographie (MRT) wird zur Diagnostik der Oberbauchorgane, insbesondere der Leber, seit Jahren erfolgreich eingesetzt. In letzter Zeit erfolgt ihre Anwendung immer häufiger auch zur Evaluierung von umschriebenen Milzveränderungen. Neue Techniken der Bildgebung, wie zum Beispiel FLASH-Images (Fast-low-angle-shots), ermöglichen eine schnellere und bessere Datenakquisition sowie Bildrekonstruktion. Daraus resultieren eine deutliche Reduktion von Bildartefakten und eine Reduktion von Konturunschärfen beobachteter anatomischer Strukturen. Nuklearmedizinische bildgebende Untersuchungsverfahren wie die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) werden zuweilen noch in der bildmorphologischen Diagnostik von fokalen Milzraumforderungen in ausgewählten Fällen und in der additiven Funktionsdiagnostik einer Reihe von systemischen Grunderkrankungen mit potentieller Milzbeteiligung eingesetzt. Seit einigen Jahren ist jedoch eine zunehmende Verdrängung durch moderne Schnittbildverfahren, insbesondere durch die funktionelle Kernspintomographie, zu beobachten.

Neben den nicht invasiven Untersuchungsmethoden sind ultraschall-, endosonographie- und computertomographiegestützte invasive Verfahren in Form von Aspirations- und Feinnadelbiopsien mit anschließender zytologischer und histologischer Aufarbeitung zur Diagnostik von fokalen Milzalterationen sowie Abszessdrainagen möglich. Ihr Einsatz ist sowohl mit diagnostischen als auch therapeutisch-prognostischen Chancen für den Patienten verbunden, sofern eine effiziente Diagnose und evidenzbasierte Therapie - bei vielen Milzläsionen notwendigerweise frühzeitig – eingeleitet wird. Andererseits sind solche Eingriffe für jeden Patienten mit gewissen Risiken verbunden, zum Beispiel mit der Verletzung von Gefäßnervenbündeln.

Inhaltsverzeichnis:

Textprobe:

Kapitel 5, Diskussion:

Studiendesign:

Studien mit einem Vergleich von zwei oder mehreren bildgebenden Verfahren bezüglich der Detektion und Diagnostik von Milzläsionen auf der Basis eines histologischen Goldstandards sind selten. Diese sind meist retrospektiv konzipiert und häufig nicht randomisiert. Goldstandard ist meist ein einziges Bildgebungsverfahren, für gewöhnlich die Sonographie oder Computertomographie, in den neueren Studien auch die Magnetresonanztomographie. Eine histologische Aufarbeitung und damit Absicherung der bildgebenden Diagnosen erfolgt nur partiell oder überhaupt nicht. In der gesamten deutsch- und englischsprachigen Literatur existieren wenige Studien, die die Sonographie und die Schnittbildverfahren auf ihre Wertigkeit und klinische Relevanz in der Abklärung von fokalen Milzläsionen untersuchen. Im Rahmen der Literaturrecherche sind drei Arbeiten eruiert worden, deren Design unter anderem die Bestimmung der Höhe der Validitätsparamter der diagnostischen Verfahren ermöglichen. Zudem werden Faktoren, die auf die Ergebnisse der bildgebenden Befunde Einfluss nehmen, in den Vergleichsstudien oftmals nicht diskutiert. Die diagnostische Wertigkeit eines bildgebenden Verfahrens hängt jedoch wesentlich davon ab, ob und welche Informationen im Vorfeld über Milzraumforderungen vorhanden sind und zur aktuellen Bildgebung herangezogen werden (= Einbeziehungs-Bias).

Durch die fehlende histologische Aufarbeitung vieler Bildgebungsdiagnosen sind keine artdiagnostischen Aussagen über Milzveränderungen möglich. Die Aussagen sind limitiert auf beschreibende Diagnosen oder Verdachtsdiagnosen, insbesondere bei diffusen Infiltrationen. Nur die histologische Diagnosesicherung aber erlaubt eine artdiagnostische Einordnung von bildmorphologisch detektierten Milzveränderungen und bestimmt in den meisten Fällen das prognostisch relevante und therapeutische Prozedere. Die Verifizierung und Falsifizierung der an der Universitätsklinik Regensburg erstellten Diagnosen der untersuchten bildgebenden Verfahren über fokale Milzveränderungen erfolgte mit Hilfe der nach radikaler oder partieller Splenektomie oder Probebiopsie des Milzparenchyms erstellten histologischen Gutachten. Dabei spielte die gezielte, sinnvolle Auswahl von Einschlusskriterien für zu berücksichtigende, bildgebende Befunde ebenso eine entscheidende Rolle wie die Auswahl eines geeigneten Referenz-/Goldstandards, der mit den durchgeführten Befunden korrespondierte. Die histologische Diagnosesicherung war in der vorliegenden Studie somit Goldstandard bzw. Referenzstandard zur Bestätigung und Nicht-Bestätigung der Detektionsergebnisse und Diagnosen aus der Bildgebung. Zum Zwecke einer optimierten Datenerhebung wurden diese histologischen Befunde sequentiell akquiriert, katalogisiert und klassifiziert. Die Gewinnung des notwendigen Materials mit anschließender zytologischer und/oder histologischer Aufarbeitung erfolgte entweder durch radikale Entfernung des gesamten Organs bzw. von Teilen davon oder durch Feinnadelaspirationen/Stanzbiopsien des Milzparenchyms. Post-punktionelle Blutungen traten dabei nie auf. Die histologische Aufarbeitung erbrachte den Nachweis von primären oder sekundären Milzveränderungen sowie von unspezifischen, nur mikroskopisch nachweisbaren Alterationen des Parenchyms, bei denen ein direkter Nachweis in der Bildgebung nicht möglich war, zum Beispiel bei sinusoidaler Fibrosierung, lokaler Hyperämie oder Trabekelfibrose des Parenchyms (= Splenom).

Limitationen der retrospektiven Studie:

Der Schwachpunkt von teils unvollständigem und teils in zu geringer Anzahl vorhandenem Datenmaterial von retrospektiv konzipierten Studien und die damit einhergehende eingeschränkte Validität der aus der Datenanalyse abgeleiteten Güteparameter war auch in dieser Arbeit evident. Die beschränkte Anzahl an Milzalterationen von insgesamt 95 Milzaffektionen i. e. S. und 106 Milzaffektionen i. w. S. erlaubt keine allgemeingültigen, signifikanten Aussagen über die tatsächliche Güte der untersuchten Bildgebungsverfahren in deren Detektion und Diagnostik. Zudem haben retrospektiv erhobene Daten prinzipiell immer ein niedrigeres Evidenzniveau als durch prospektive Studien erhobenes Datenmaterial. Die retrospektive Analyse bot allerdings den Vorteil, die tatsächlich stattgehabte Vorgehensweise in der Diagnostik von Milzläsionen am Universitätsklinikum Regensburg im Untersuchungszeitraum von insgesamt acht Jahren (1996 – 2003) genau abbilden zu können.

Darüber hinaus war die retrospektive Auswertung der Bilddatensätze nur eingeschränkt gültig für das in der Studie vorliegende Patientenkollektiv. Dies hat fünf Gründe:

- Das verwendete Patientengut war nicht normalverteilt und somit nicht repräsentativ für die zu interessierende Gesamtpopulation im Einzugsgebiet des Universitätsklinikums Regensburg.

- Die Erhebung der für die Studie relevanten Befunde aus den histologischen Gutachten und der Bildgebung erfolgte sowohl transversal im Sinne einer Querschnittstudie bzw. -metastudie als auch longitudinal über einen längeren Beobachtungszeitraum im Sinne einer Verlaufsbeobachtung von durch Bildgebungsverfahren bereits diagnostizierten Milzveränderungen, sofern eine longitudinale Betrachtung bei den entsprechenden Patienten überhaupt möglich war, also mindestens zwei bildgebende Befunde vorhanden waren. Damit erfolgte aber eine Vorselektion der akquirierten histologischen und Bildgebungsbefunde über Milzläsionen in Bezug auf das in der Studie verwendete Patientenkollektiv.

- Die Qualität der Befunde aus der Bildgebung hing wesentlich von der Erfahrung der Untersucher und den Untersuchungsbedingungen ab, die nicht immer vergleichbare und reproduzierbare Ergebnisse gewährleisteten. Die Genauigkeit der Erfassung der Milzveränderungen pro Untersucher und kontrollierbare, standardisierte Untersuchungsgänge spielen für die Berechnung der Validitätsparameter aber eine entscheidende Rolle.

- Die Einhaltung dieser Standards war nicht zu gewährleisten, da eine einheitliche Grundlage zur Auswertung der akquirierten Befunde nicht vorhanden war. Die ermittelten Validitätsparameter haben somit nur eingeschränkte Aussagekraft. Diese ließen sich aber durch Angabe des jeweiligen Konfidenzintervalls quantifizieren und haben innerhalb dieses Bereichs auf dem festgelegten Signifikanzniveau Alpha Gültigkeit. Somit lässt sich zumindest ein Trend hinsichtlich der Allgemeingültigkeit der gewonnenen Untersuchungsergebnisse und den daraus ermittelten Validitätsparametern ableiten.

- Ein Anspruch auf Vollständigkeit aller zur Ergebnisfindung notwendigen Daten kann nicht erhoben werden, weil Datenmaterial zum Teil nicht eruierbar oder für eine sinnvolle Verwertung nicht geeignet war. Viele Befunde mussten aus peripheren Häusern und Arztpraxen angefordert werden, weil eine Suche in den lokalen Datenarchivierungssystemen des Universitätsklinikums erfolglos blieb. Die Ergebnisse aus den bildgebenden Befunden sind somit im Hinblick auf die Selections-Bias nur eingeschränkt aussagefähig.

Gute Klinische Praxis (‘Good Clinical Practise’) ist prinzipiell nur dann gewährleistet, wenn ein evidenzbasiertes, standardisiertes und strukturelles Vorgehen unter Berücksichtigung einer vollständigen Datenakquisition sowie der Qualität, Wirksamkeit und des ökonomischen Einsatzes der bildgebenden Verfahren möglich ist. Wichtige Parameter zur Beurteilung einer guten klinischen Praxis sind hierbei die sog. Effectiveness, Efficacy und Efficiency der bildgebenden Verfahren:

- Effectiveness (Wirkung) = Wirksamkeit eines Bildgebungsverfahrens im Sinne der Erreichbarkeit von vorher definierten diagnostischen und therapeutischen Zielen unter standardisierten Untersuchungsbedingungen, z. B. Lebensverlängerung oder Lebensqualität.

- Efficacy (Wirksamkeit) = Qualität bzw. Validität der erhaltenen Ergebnisse einer diagnostischen Untersuchungsmethode unter kontrollierten Bedingungen.

- Efficiency (= ökonomische Effizienz) = Maßzahl zur Quantifizierung und Abwägung von Kosten und Konsequenzen des Einsatzes von Bildgebungsverfahren (= Kosten-Effektivität).

Nach Auswertung der in diese retrospektive klinische Studie mit aufgenommenen Fälle von splenektomierten und probebiopsierten Patienten kann also insgesamt feststellt werden, dass sich zwar durchaus signifikante Aussagen über die Detektions- und Diagnoseleistungen der Bildgebungsverfahren treffen ließen, diese aber nur tendenziell und in erster Näherung die tatsächliche Höhe der Gütekriterien widerspiegeln und sich dabei nur auf das verwendete Patientenkollektiv anwenden lassen. Eine Ausweitung der Ergebnisse auf ein größeres Patientenkollektiv scheint allerdings möglich zu sein.